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文章背景簡介

BACKGROUND INTRODUCTION

在腫瘤微環境（TME）中，活化的T細胞會與癌細胞競爭能量和營養，在營養缺乏的情況下，癌細胞似乎比T細胞生存更活躍，癌細胞產生的代謝物會損害或限制T細胞的代謝，并使T細胞功能失調。過去科學家們對腫瘤抑制T細胞代謝的情況已經研究得很透徹了，但是免疫療法對腫瘤細胞代謝水平的影響卻鮮有研究。為此科學家們開發了一種CD4＋T細胞過繼療法，可以治愈異種移植的結直腸癌小鼠。通過對腫瘤進行代謝組學分析，研究人員發現過繼性T細胞療法可以顯著改變腫瘤的代謝情況。通過進一步分析，研究人員發現T細胞來源的腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF－α）可以與化療協同作用，以一種依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen，NADPH）氧化酶的方式加劇氧化應激以及促進腫瘤細胞死亡。這一研究為免疫治療對腫瘤代謝的影響提供了新的見解，并確定腫瘤氧化還原向過度氧化應激傾斜是過繼免疫治療療效的一個重要機制。該研究由美國奧古斯塔大學Habtetsion等人發表在2018年8月的《Cell Metabolism》（IF＝ 22．415，生物1區）上，論文題為“Alteration of Tumor Metabolism by CD4＋ T Cells Leads to TNF－a－Dependent Intensification of Oxidative Stress and Tumor Cell Death”。

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所用到的主要方法

METHODS

1、流式細胞術分析

2、細胞內ROS測定

3、H＆E免疫組織化學

4、免疫熒光分析

5、細胞內GSH含量和GSH／GSSG比值的測定

6、RNA提取和實時定量PCR（qRT－PCR）

7、代謝組學分析

8、超高效液相色譜－串聯質譜（UPLC－MS／MS）

9、CRSIPR／CaS9

10、病毒制備與T細胞轉導

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文章主要內容摘要

ABSTRACT

癌癥對T細胞代謝的抑制作用已經得到證實，但免疫治療對腫瘤細胞的代謝影響尚知之甚少。本文開發了一種基于CD4＋T細胞的過繼免疫治療方案，該方案對種植性結直腸癌小鼠有明顯的效果。通過對腫瘤進行代謝分析，我們發現過繼免疫治療改變了腫瘤的代謝，導致腫瘤細胞中的谷胱甘肽被清除及活性氧（ROS）積累。進一步研究證明T細胞來源的腫瘤壞死因子α（TNF－α）可以與化療協同作用，以NADPH（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氫）氧化酶的方式加強氧化應激并導致腫瘤細胞死亡。而通過抑制腫瘤細胞中的TNF－α信號或者清除ROS來削弱氧化應激水平可以降低過繼性T細胞免疫療法的療效，相反，如果化療后提供促氧化劑則可以部分恢復過繼性T細胞免疫療法的抗癌能力。這些發現表明，增強腫瘤氧化應激是過繼免疫治療療效的一個重要機制。