免疫療法，這個抗癌界明星已經穩穩地坐在了肝癌治療的頭把交椅上。它不僅讓肝癌患者的生存期坐上了“延長號”快車，更讓一線治療的門檻提高了不少。

但就在我們為免疫療法的輝煌成就鼓掌的時候，一個棘手的問題悄然出現：

對于那些經過一線免疫聯合療法后病情仍然進展的肝癌患者，接下來的治療路徑應當如何規劃與優化？

當前，肝癌二線治療藥物的批準多基于以索拉菲尼為代表的TKIs作為一線治療的背景，對于一線免疫療法失效的患者，現有二線選項可能并不充分匹配其治療需求。

雖然全球醫學界已經加速鉆研，并且拿出了一些初步的研究成果，但療效上的瓶頸還是像一塊大石頭壓在心頭。這是新時代給我們出的一道難題，它提醒我們：

在治療策略和對疾病機制的理解上，可能還有不少“坑”要填。

面對這種情況，我們可能需要換個角度，從精準醫療的高地往下看，尤其是那些基于新機制的藥物研發，說不定能給這個問題帶來不一樣的解法，為肝癌患者開辟出一條新的“生路”。

/ 01 / ASCO之問

作為醫學領域最頂級的會議之一，ASCO總能為醫學界帶來豐富的啟示，同時也引發一系列深入的思考，今年亦是如此。

在2024年ASCO年會的最后一天，肝癌領域的兩項口頭報告壓軸登場，研究成果的公布備受期待。

其中一項是III期研究CheckMate-9DW，對比了O藥聯合伊匹木單抗（O+Y）與侖伐替尼或索拉非尼的療效。

另一項是由USC的Anthony教授匯報的研究，探討了瑞戈非尼聯合帕博利珠單抗在一線免疫治療進展后的患者的療效。

這兩項研究結果的公布，激發了醫學界對肝癌治療現狀的進一步思考。

在“O+Y”組合之前，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗方案已經確認了免疫療法作為肝癌一線療法的地位，但CheckMate-9DW研究進一步提示了免疫療法在肝癌一線療法的臨床價值。

數據顯示，“O+Y”組合的中位OS達到23.7個月，“這是我們在晚期HCC中觀察到的最長的中位OS之一。”德國美因茨大學醫學中心的醫學博士Peter R. Galle博士說。可想而知，今后免疫療法在肝癌一線治療中的地位將更加穩固。

而另一項由Anthony教授匯報的研究之所以受到關注，原因在于肝癌免疫治療之后的二線數據非常有限，而且該研究旨在一個領域內備受關注的問題 “在一線免疫治療失效后，二線再次使用免疫+TKI的策略是否可行？”。此研究是首個發布免疫+TKI在一線免疫之后的可觀樣本量的前瞻性研究結果，因此非常值得期待。

具體來說，該研究分為兩個隊列：隊列1僅納入了接受現行一線標準治療（阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗）后疾病進展的患者；隊列2則納入了接受其他任意免疫檢查點抑制劑治療后疾病進展的患者，不論之前是單藥還是聯合治療。

只是，略微遺憾的是，該研究結果不盡如人意。

研究結果顯示，在隊列1中，瑞戈非尼聯合帕博利珠單抗的最佳客觀緩解率僅為5.9%，68例患者中只有4例對該方案有響應；隊列2的結果略好，但最佳應答率也只有11.1%。安全性方面有56%的患者發生3級及以上不良事件。由此可見，免疫治療之后再次使用免疫+TKI的策略似乎很難奏效。

這兩項在ASCO上公布的肝癌治療前沿研究，實際上突顯了一個嚴峻的現實：

隨著以免疫聯合治療為主的一線方案的獲批，肝癌后線治療的前景變得愈發不明朗，一方面既往索拉非尼治療后的數據在臨床上的適用性被打上了大大的問號，另一方面二線繼續免疫聯合TKI療法似乎收效甚微。當前，對于那些對初始免疫治療響應不佳或產生耐藥的患者，臨床實踐中的治療路徑亦亟需重新評估和創新。

/ 02 / 囚徒之困

在肝癌治療領域，隨著一線免疫聯合療法逐漸成為標準策略，后線治療環節遭遇了一個顯著的“囚徒困境”：

盡管抗血管生成的TKIs與免疫療法在前線治療中扮演著核心角色，但在經歷免疫治療后的患者群體中，這些療法的持續效用面臨嚴峻考驗。

具體而言，TKIs如瑞戈非尼在接續阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療后的表現不盡人意。

2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）會議上披露的前瞻性研究表明，針對已完成阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗一線標準治療的患者，瑞戈非尼的ORR低至10%，凸顯了其局限性。

此現象并非瑞戈非尼獨有，其他先前作為一線療法基石的藥物，包括索拉非尼和侖伐替尼，在類似情況下也顯現出了相似的困境。

例如，盡管侖伐替尼單藥在三期研究中顯示了對初治患者的良好療效，2023年《Oncology》雜志發表的一項回顧性分析指出，侖伐替尼用于一線免疫療法進展后患者的ORR僅為15.4%，進一步證實了這一難題的普遍性。

與TKIs相比，在HCC患者中，先前基于ICI的治療失敗后重新試驗ICI的研究較少。但現有的少數回顧性研究，同樣驗證了Andrew教授研究的結論，即再次啟用ICI以期獲得積極治療反應的難度。

這不僅體現了二線重復ICI和抗血管生成治療的挑戰，也加劇了后線治療決策的不確定性，尤其對于索拉非尼等藥物在臨床中的后續適應性產生了疑問。

正如上文所說，現有二線選項并不充分匹配其治療需求，導致臨床實踐中治療方案的選擇更多依賴于醫生的個體判斷而非堅實的循證醫學證據。

但實際上，今年3月份ASCO更新的《晚期肝細胞癌的全身治療》中，不管是TKIs還是ICI作為ICI治療失敗后的二線治療，都是“證據質量低、推薦強度弱”。

因此，如何為一線免疫治療后疾病進展的HCC患者設計有效的后續治療方案，成為了亟待解決的關鍵問題。

/ 03 / 時代之問

肝癌患者在一線免疫療法之后，通常面臨著迫切的治療需求。

目前，一個非常明確的問題是，在肝癌的一線治療中，免疫療法可能因多重機制導致原發性或繼發性耐藥的產生。這些機制可能包括腫瘤微環境的抑制作用、免疫檢查點的過度表達，以及腫瘤細胞的免疫逃逸策略等。

真實世界的研究顯示，原發性或繼發性耐藥患者在所有患者中占有相當比例，并且他們的生存預后通常較差。

例如，今年ASCO會議上發表的一項研究揭示，在長達22.8個月的隨訪期內，接近80%的受試者對一線免疫治療產生耐藥，凸顯了該問題的嚴峻性。

因此，探索如何為一線免疫療法后疾病進展的肝癌患者提供更有效的治療手段，已成為當前亟待解決的緊迫問題，這也是國內醫療領域所面臨的挑戰。

一方面，隨著本土創新能力的飛躍，經濟實惠的國產創新免疫療法藥物不斷涌現，顯著提高了肝癌一線免疫治療的普及率。

據《覓健肝癌患者生存質量調查2022》顯示，兩年間肝癌患者接受免疫治療的比例增長了兩倍，達到44.7%，標志著免疫療法在國內的應用顯著擴張。

另一方面，隨著中國醫療水平的不斷提高，接受后線治療的肝癌患者比例預計會迅速增加。雖然目前暫未有明確的調研數字，但基本屬于“共識”。秦叔逵教授在中國原發性肝癌臨床登記調查2022年生存分析更新報告上就表示，近年來隨著含奧沙利鉑的系統化療和靶免藥物及其聯合方案的應用，肝癌患者接受系統治療的占比有望進一步提高。

在這樣的背景下，無論是在中國還是全球范圍內，如何解答這一時代問題，都值得我們深思。

/ 04 / 破局之解

歷史經驗告訴我們，面對肝癌治療的新挑戰，我們可能需要打破傳統思維框架。

盡管目前肝癌治療領域已有多種藥物上市，它們大致可以分為兩類：一類是針對PD-1/L1的免疫檢查點抑制劑，另一類是以抗血管生成為主要作用機制的多靶點（主要針對VEGFR）酪氨酸激酶抑制劑和抗VEGF單抗。

確實，這兩類藥物在過去極大地推動了肝癌治療的發展。但現在，為了解決一線免疫療法治療后疾病進展的肝癌患者的迫切需求，我們還需要繼續探索新的治療策略。

或許，探索具有新穎作用機制的藥物顯得尤為重要。當前，肝癌耐藥的核心難點在于腫瘤微環境的動態適應性，以及腫瘤內部高度的異質性，這些因素共同促成了治療抵抗的發生，構成了HCC治療的一個難以逾越的障礙。

因此，找到一個不同于以上兩者的新的驅動信號通路，或者調節和校準免疫微環境可能是切實可行的方法。這包括利用目前正在臨床前測試的小分子蛋白激酶抑制劑，例如FGFR抑制劑、TGFβ抑制劑等。這些抑制劑的主要目標是靶向激活的CTNNB1通路以促進免疫浸潤，或靶向高表達的VEGF以實現血管正常化，進而改善腫瘤缺氧狀況并促進更有效的免疫浸潤。

一些提前布局的產品通過前瞻性臨床試驗取得的初步結果表明，這類新的精準治療藥物具有巨大的潛力。

例如，和譽醫藥研發的FGFR4抑制劑依帕戈替尼（Irpagratinib，ABSK011）在2023年ESMO大會上公布的數據，療效就遠超現有療法。在27例既往接受過治療的FGF19過表達的肝癌患者中（其中64%的患者曾接受過免疫治療）：

依帕戈替尼的BID（每日兩次）隊列，客觀緩解率（ORR）達到了40.7%（11/27）。并且，相當多的病人在接受ABSK011前，已經使用過免疫為基礎的各類系統治療。這表明依帕戈替尼的潛在療效明顯優于瑞戈非尼等現有藥物組合。

在安全性方面，依帕戈替尼也展現出了獨特的優勢，其不良反應類型與抗血管藥物不同，在臨床上更易于管理。

單藥可能還不是依帕戈替尼使用的全部場景。依帕戈替尼與阿替利珠單抗的聯合治療也在探索之中，這種聯合可能發揮出協同效應，帶來1+1大于2的治療效果。

目前，關于依帕戈替尼與阿替利珠單抗聯合治療的具體信息還不多。據公開信息，相關聯用數據將在2024年6月的ESMO GI大會上公布。對于期待肝癌后線治療市場早日迎來突破的人們來說，這無疑是一個值得期待的消息。

       原文標題 : ?等一個肝癌治療困境的“破局者”