一項新研究使用抗體激活免疫細胞，可以減少大腦中的 β-淀粉樣蛋白斑塊，并緩解患有類似阿爾茨海默病的小鼠的行為異常。

華盛頓大學醫學院

4月3日消息

阿爾茨海默病始于一種叫做 β-淀粉樣蛋白的粘性蛋白，這種蛋白在大腦中積聚成斑塊，引發一系列導致腦萎縮和認知能力下降的事件。新一代阿爾茨海默病藥物（首個被證明能夠改變疾病進程的藥物）的工作原理是通過靶向 β-淀粉樣蛋白，使其被大腦的免疫細胞清除。

現在，圣路易斯華盛頓大學醫學院（Washington University School of Medicine，WUSM）的研究人員發現了一種不同且有望清除有害斑塊的方法：直接調動免疫細胞來消耗它們。

在《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）上發表的一項研究中，研究人員表明，使用抗體激活被稱為小膠質細胞的免疫細胞，可以減少大腦中的 β-淀粉樣蛋白斑塊，并緩解患有類似阿爾茨海默病的小鼠的行為異常。

研究于2024年4月3日發表在《Science Translational Medicine》（最新影響因子：17.1）雜志上

這種方法可能對阿爾茨海默病以外的疾病也有影響。腦蛋白的有毒團塊是許多神經退行性疾病的特征，包括帕金森病、肌萎縮側索硬化癥（ALS）和亨廷頓病。受研究結果的鼓舞，研究人員正在探索其他潛在的免疫療法（利用免疫系統的藥物）來清除大腦中被認為會加速其他疾病進程的垃圾蛋白。

該研究的主要作者、病理學教授 Marco Colonna 博士解釋說：“通過普遍激活小膠質細胞，我們的抗體可以清除小鼠中的 β-淀粉樣蛋白斑塊，并有可能清除其他神經退行性疾病（包括帕金森病）中的其他有害蛋白。”

小膠質細胞圍繞斑塊形成屏障，控制有害蛋白的擴散。它們也能吞噬并摧毀斑塊蛋白，但在阿爾茨海默病中，它們通常不會這樣做。該研究的共同第一作者 Yun Chen 解釋稱，這種被動性可能源于一種名為 APOE 的蛋白，它是淀粉樣斑塊的一個組成部分。斑塊中的 APOE 蛋白與圍繞斑塊的小膠質細胞上的 LILRB4 受體結合，使它們失活。

出于尚不清楚的原因，研究人員發現，在患有阿爾茨海默病的小鼠和人類中，圍繞斑塊的小膠質細胞在其細胞表面產生并定位 LILRB4，這抑制了它們在與 APOE 結合后控制有害斑塊形成的能力。另一位共同第一作者 Jinchao Hou 博士現在是中國浙江大學醫學院附屬兒童醫院的一名教職員工，她使用自制抗體治療了大腦中有 β-淀粉樣蛋白斑塊的小鼠，該抗體阻止了 APOE 與 LILRB4 的結合。

在華盛頓大學 Mallinckrodt 放射學研究所（Mallinckrodt Institute ofRadiology）的 Yongjian Liu 博士（放射學教授）的協助下，研究人員確認抗體已到達大腦后，發現激活的小膠質細胞能夠吞噬并清除 β-淀粉樣蛋白斑塊。

清除小鼠大腦中的 β-淀粉樣蛋白斑塊也有助于降低冒險行為的風險。阿爾茨海默病患者可能無法回憶起過去的經歷來為他們的決策提供參考。他們可能會從事冒險行為，使他們容易成為欺詐或金融詐騙的受害者。使用抗體清除斑塊治療小鼠在改變行為方面顯示出希望。

華盛頓大學醫學院的科學家已經證明，用抗體治療小鼠，阻斷阿爾茨海默病斑塊中散布的 APOE 蛋白（白色）與小膠質細胞（紫色）上的 LILRB4 受體之間的相互作用，可以激活它們清除大腦中破壞性的斑塊（藍色）

大腦中 β-淀粉樣蛋白斑塊形成后，另一種腦蛋白（tau 蛋白）會在神經元內纏結在一起。在疾病的第二階段，神經元死亡，出現認知癥狀。陳博士解釋說，在阿爾茨海默病的后期階段，患者體內 LILRB4 和 APOE 的水平較高。阻斷這些蛋白的相互作用并激活小膠質細胞可能會改變疾病的后期階段。在未來的研究中，研究人員將在 tau 蛋白纏結的小鼠中測試這種抗體。

直接針對 β-淀粉樣斑塊的藥物可能會產生潛在的嚴重副作用。在阿爾茨海默病患者中，淀粉樣蛋白不僅在大腦動脈壁上積聚，還積聚在其他腦組織部位。從大腦血管中清除斑塊可能導致腫脹和出血，這種副作用被稱為 ARIA。

這種副作用出現在一些接受 lecanemab 治療的患者中，lecanemab 是一種經 FDA 批準用于治療阿爾茨海默病的藥物。本研究中使用的小鼠血管上沒有淀粉樣斑塊，因此研究人員無法評估清除血管斑塊時會發生什么。

他們正在使用一種不同的小鼠模型（這種模型的大腦動脈上有斑塊）來了解這種新方法是否也存在 ARIA 風險。

“作為首個能夠改變疾病進程的治療性抗體，lecanemab 證實了 β-淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病進展中的重要性，”作者之一 David Holtzman 博士說，他是 Barbara Burton 和 Reuben M. Morriss III 神經病學杰出教授，“這為開發使用不同方法從大腦中清除有害蛋白的其他免疫療法開辟了新的機會。”

創立于1891年的華盛頓大學醫學院

參考文獻

Source：Washington University School of Medicine

Immunotherapy for Alzheimer's disease shows promise in mouse study

Reference：

Jinchao Hou et al. ,Antibody-mediated targeting of human microglial leukocyte Ig-like receptor B4 attenuates amyloid pathology in a mouse model.Sci. Transl. Med.16,eadj9052(2024).DOI:10.1126/scitranslmed.adj9052

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       原文標題 : 免疫療法治療阿爾茨海默病在小鼠研究中顯示出希望