研究人員正在開發一種針對阿爾茨海默病的新型免疫療法，該療法可同時靶向 Aβ 和 tau 蛋白。

布法羅大學

9月3日

在進行性神經退行性疾病中，阿爾茨海默病是最常見和最令人心碎的疾病之一。它剝奪了人們的記憶和生活自理能力，甚至可以改變他們的性格。

美國有超過 700 萬 65 歲以上的老年人患有阿爾茨海默病，并且隨著人口老齡化的加劇，預計到 2050 年這一數字將幾乎翻一番。

Jonathan Lovell 博士是布法羅大學（University at Buffalo，UB）生物醫學工程系的一位教授，他正在開發一種針對阿爾茨海默病的新型免疫療法。他領導的研究團隊正在研發一種疫苗，該疫苗靶向的是該疾病兩種主要致病標志物（Aβ 和 tau 蛋白）的關鍵多肽內的多個位點。

這項免疫療法概念發表在《大腦、行為與免疫》（Brain, Behavior, and Immunity）雜志上，該概念表明，人體可以對 Aβ 和 tau 蛋白的多個表位產生免疫反應，這些表位是免疫系統能夠識別的蛋白質的一部分。

研究于2024年9月3日發表在《Brain, Behavior, and Immunity》（最新影響因子：8.8）雜志上

Lovell 博士說：“我們的方法之所以獨特，是因為我們不僅僅靶向阿爾茨海默病的一個表位，而是靶向多個表位。通過同時靶向多個表位，我們旨在訓練免疫系統更廣泛地識別和攻擊這些有問題的蛋白質。”

他一直與位于紐約州斯塔滕島的發育障礙基礎研究所（Institute for Basic Research in Developmental Disabilities，IBR）的研究人員合作，以證明這種免疫療法可以防止并減少在遺傳上被改造以發展類似阿爾茨海默病癥狀的小鼠中出現阿爾茨海默病樣變化。

研究團隊還與由 Lovell 博士共同創立的布法羅初創公司 POP Biotechnologies 以及加拿大、日本和韓國的大學及醫院進行了合作。

紐約州發育障礙基礎研究所

斑塊和纏結

在阿爾茨海默病患者中，大腦有兩個主要的疾病標志：主要由 β-淀粉樣蛋白（Aβ）組成的淀粉樣斑塊，這些斑塊在腦細胞外積聚，以及腦細胞內的 tau 蛋白神經原纖維纏結。這兩者共同作用，影響記憶、找詞能力、處理數字、做出決定以及遵循熟悉路線和方向的能力。

“這種免疫療法的理念是，患者將產生抗體，要么清除這些斑塊和纏結，要么減緩它們的進展，” Lovell 博士說，“這種方法的最終目標是逆轉疾病的進展。”

Lovell 博士及其團隊開發的這種免疫療法包括 Aβ 和 tau 蛋白的表位。這些表位與特殊的脂質體（微小的脂肪泡）混合，有助于遞送疫苗并增強免疫反應。

“我們發現，早期接受免疫療法的小鼠表現出較少的阿爾茨海默病相關腦損傷跡象，并且在認知測試中表現更好，” Lovell 博士說，“疫苗似乎是安全的，并且沒有引起不希望的副作用。”

計劃是最終獲得 FDA 的批準，以便在人體試驗中進行疫苗測試。

阿爾茨海默病的長期研究

Lovell 博士五年前就開始研究這種免疫療法的概念。他最近與發育障礙基礎研究所（IBR）的研究人員建立了聯系，這些研究人員在阿爾茨海默病領域擁有專業知識。現在，他和實驗室里的幾名研究生經常將疫苗的不同版本發送給研究所的研究人員，以便在小鼠身上進行測試。

“當我們與研究所建立聯系時，這起到了催化作用，因為他們在阿爾茨海默病動物模型測試疫苗方面擁有豐富的經驗，”他說，“這是一次令人興奮的合作。”

該研究的一位通訊作者、發育障礙基礎研究所神經科學教授 Cheng-Xin Gong 博士指出，該研究所研究阿爾茨海默病已有 40 多年的歷史。

“我們研究所神經化學系的前任主任在 20 世紀 80 年代發現了 tau 蛋白是纏結中的蛋白質成分，從那時起，我們一直在尋找治療方法，” Gong 博士說，“最近，免疫治療非常熱門。幾乎所有的研究都靶向單一靶點，這就是為什么這項研究是獨特的。”

“大多數阿爾茨海默病病例是散發的，而不是遺傳性的，” Gong 博士解釋說，“它們有多個原因。如果我們能靶向多個病理蛋白，理論上來說，這可能更有效。”

目前，還沒有獲得 FDA 批準的專門用于治療阿爾茨海默病的活性免疫療法。相反，最近獲批的大多數阿爾茨海默病治療方法都集中在癥狀管理上，并且僅顯示出小到中等的療效。

邁向人體試驗

研究人員最初是在小鼠出現明顯失智癥狀之前給它們接種疫苗的，但現在他們正在對患有該病的老年小鼠進行測試，以觀察它們的反應如何 

“我們現在正努力在治療環境中測試這種主動免疫療法，” Lovell 博士解釋說，“我們還在研究如何將這種疫苗從小鼠盡快轉移到人類身上的后期問題。”

如果一切順利，他預測人體試驗可能在未來幾年內成為現實，甚至可能在海外進行。

“這種免疫療法的底層技術已經在韓國用于 COVID-19 疫苗的人體試驗中得到了測試，我們將支持與當地合作伙伴合作，推進該技術的轉化，” Lovell 博士說。

他說，第一步是建立生產標準。一旦建立，他們將繼續改進重要指標，如人體試驗前的安全性測試。

“阿爾茨海默病是一種毀滅性的疾病，我們需要大膽的解決方案來應對它，”  Lovell 博士說。

創立于1846年的布法羅大學（紐約州立大學布法羅分校）

摘要：

β-淀粉樣蛋白（Aβ）和高度磷酸化的tau蛋白是阿爾茨海默病（AD）免疫療法的靶點，這些療法通常集中靶向Aβ或tau蛋白中的單一表位。然而，由于Aβ和tau蛋白在AD發病機制中的復雜性，一種同時靶向這兩種蛋白多個表位的多重方法可能克服單一療法的局限性。在此，我們提出了一種基于納米顆粒疫苗的主動AD免疫療法，該疫苗包含兩種Aβ肽（1-14和焦谷氨酸化pE3-14）和三種tau肽（以磷酸化pT181、pT217和pS396/404為中心）。

這些肽對應可溶性和聚集性靶點，并以維持與表位特異性單克隆抗體反應性的方式展示在免疫原性脂質體的表面上。對小鼠進行單個表位肌肉注射免疫僅誘導出少量交叉反應性抗體，而同時共展示5種抗原（“5-plex”）則在不引起免疫干擾的情況下誘導出靶向所有表位的抗體。免疫后血清可識別人AD腦組織中的斑塊和神經原纖維纏結。按照預防性給藥方案對3xTg-AD小鼠接種疫苗可抑制tau蛋白和淀粉樣蛋白病理，并改善認知功能。該免疫療法耐受性良好，不會在外周或中樞神經系統引起抗原特異性細胞反應或持續炎癥反應。通過停止每月接種，抗體水平可得到逆轉。總體而言，這些結果表明，基于Aβ和tau蛋白多個表位納米顆粒制劑的主動免疫療法值得進一步研究，以治療早期AD。

參考文獻

Source：University at Buffalo

UB professor, New York State researchers developing new immunotherapy treatment for Alzheimer’s Disease

Reference：

Yiting Song et al, A pentavalent peptide vaccine elicits Aβ and tau antibodies with prophylactic activity in an Alzheimer's disease mouse model, Brain, Behavior, and Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.bbi.2024.08.028

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       原文標題 : 研究人員開發新的阿爾茨海默病免疫療法