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引言

抗體偶聯藥物（ADC）是一種利用單克隆抗體選擇性靶向表達特定抗原的細胞，并遞送細胞毒性有效載荷的新型藥物，旨在最大限度地減少化療藥物的脫靶毒性。近年來，ADC在乳腺癌和其他惡性腫瘤中的成功試驗表明，ADC可以有效地殺傷腫瘤細胞并限制毒性，在某些情況下可以取代傳統的化療。雖然這些藥物取得了顯著的成功，特別是在轉移性環境中，但幾乎所有接受ADC治療的晚期患者都會產生耐藥性。

潛在的耐藥性機制可以根據抗體偶聯藥物的復雜結構進行分類。分為抗原表達的變化、ADC的處理以及有效載荷變化的臨床前和臨床耐藥性機制。用這種方法對耐藥性機制進行分類為未來的研究提供了方向，以進一步了解這些機制和藥物開發的新靶點，從而擴大ADC的療效。

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一、抗原表達的變化

在T-DM1的早期試驗中，觀察到HER2表達更高、更均勻的腫瘤更有可能對治療產生反應。鑒于HER2可能具有相當異質性的表達，需要一致更高HER2表達的藥物在HER2水平發生任何變化時都會遇到耐藥性。

這一假設的進一步證據包括觀察到HER2+腫瘤在治療后表現出較低的HER2表達，并且更多的異質性表達與更高的復發率和更低的生存率相關。一項針對接受新輔助T-DM1和帕妥珠單抗治療的早期HER2+乳腺癌患者的研究發現，治療前存在的HER-2異質性與治療反應呈負相關。在那些具有異質性預處理活檢的患者中，沒有患者獲得病理學完全緩解（pCR），而55%的非異質性患者在T-DM1和帕妥珠單抗的聯合作用下獲得pCR。

除了異常的抗原表達水平外，抗原與另一個細胞表面受體的二聚化可能能夠介導對ADC的耐藥性。NRG-1β，一種已知可引發HER2/HER3異二聚化的配體，在HER2擴增的乳腺癌細胞系亞群中抑制了TDM-1的細胞毒性活性。這種耐藥性可以通過添加帕妥珠單抗來克服，帕妥珠單抗是一種阻斷HER2/HER3二聚化和下游信號傳導的單克隆HER2抗體。TDM-1和Pertuzumab的組合在體外和體內腫瘤異種移植物研究中均顯示出協同作用。

考慮到抗原異質性在介導ADC耐藥性中的影響，未來解決這種耐藥性的策略可能包括具有雙重抗體的藥物（雙特異性ADC），以及增加抗原表達的聯合療法。

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二、ADC的攝取和加工

另一種ADC耐藥性的假說涉及細胞內攝取和加工的改變。ADC的復雜性，特別是與小分子相比，為出現耐藥性提供了許多可能的機會。

一種提出的機制是由于一些屏障導致對細胞的滲透減少，如細胞基底膜的增加。另一個提出的機制來自最近的臨床前研究，ADC確保特異性的一種機制是通過網格蛋白介導的在表達靶抗原的細胞中進行內吞攝取。在對T-DM1產生耐藥性的N89-TM細胞系中，發現了另一種攝取機制，其中細胞使用小窩蛋白-1（CAV1）包被的囊泡，這可能導致效率降低。最近一項研究發現，腫瘤CAV1水平與T-DM1腫瘤攝取之間呈負相關。CAV1的遺傳或藥理學抑制增加了T-DM1的攝取，并在多種異種移植物模型中顯示出與T-DM1的協同作用。

此外，還發現對T-DM1具有耐藥的JIMT1-TM細胞系還顯示包括Rab5B、ATG9a和HTT在內的蛋白質的增加，這些蛋白質介導溶酶體加工和囊泡的運輸。在JIMT1-TM細胞系中，可裂解和不可裂解連接子的ADC在溶酶體中的共定位時間都比在親本細胞中長。與親本細胞相比，耐藥性細胞系的連接子-有效載荷代謝產物都減少了。

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三、有效載荷

一些觀察到的耐藥機制涉及有效載荷本身，并且可以通過使用具有替代有效載荷的ADC來克服。例如，對含有拓撲異構酶抑制劑有效載荷的ADC的耐藥性可能是由拓撲異酶表達的變

化或下游信號機制的變化驅動的。

在非霍奇金淋巴瘤的腫瘤模型中觀察到了這一點，其中將含有auristatin有效載荷的ADC改變為含有蒽環類有效載荷的ADCs導致對治療的響應增加。類似地，在對T-DM1具有抗性的癌細胞中，這些細胞仍然對DS-8201a（T-DXd）敏感。

由ATP結合盒轉運蛋白介導的ADC有效載荷的流出增加是另一種提出的耐藥機制。與親本細胞相比，轉運蛋白在對T-DM1具有抗性的細胞中的表達增加，高達20-50倍。這是gemtuzumab ozogamicin（GO）耐藥性的一種機制，編碼ATP結合盒的ABCB1基因水平較低的患者對GO的反應有所改善。

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結語

雖然ADC的廣泛應用為患者提供了新的治療選擇，但大多數腫瘤最終會對這些藥物產生耐藥性。鑒于ADC的復雜性，針對ADC的不同組件都可能涉及不同的耐藥機制。抗原表達減少、ADC運輸和加工減少、對細胞毒性有效載荷的耐藥性以及藥物流出細胞的增加等機制都是潛在的靶向過程，可用于未來的藥物開發。優化ADC的順序治療和聯合治療的研究有望為克服耐藥提供更多的線索，并促進新的治療選擇，擴大這些療法的臨床療效。參考資料：

1.Mechanisms of Resistance to Antibody-Drug Conjugates. Cancers (Basel).2023 Feb 17;15(4):1278

       原文標題 : ADC的“阿喀琉斯之踵”：耐藥機制全解析