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文章背景簡介

BACKGROUND INTRODUCTION

BRCA1和BRCA2在同源重組（HR）修復中起著不可或缺的作用，PARP抑制劑可特異性殺死含有BRCA1和BRCA2基因突變的腫瘤細胞。在過去幾年中，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了三種類型的PARP抑制劑，包括olaparib，rucaparib和niraparib，用于BRCA1和BRCA2突變的乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌。然而，最近的臨床試驗表明，并非所有BRCA1／2突變的腫瘤都能有效地對PARP抑制劑治療產生反應。矛盾的是，PARP抑制劑可有效治療BRCA1／2缺陷或HR途徑缺陷的的癌癥。因此，PARP抑制劑不僅能治療與BRCA突變型細胞，其他因素也可能影響的細胞敏感性。為了擴展PARP抑制劑在癌癥治療中的潛力，我們探究了PARP抑制劑治療卵巢癌的預測性生物標志物NADP＋。NAD＋是ADP－核糖基化的供體，并且NAD＋在NADK酶的作用下可以轉化成NADP＋。

2018年12月，美國希望之城國家醫療中心（City of Hope National Medical Center） Chunjing Bian等人在《Nature Communications》 雜志（IF＝12．41）發表了題為“NADP＋ is an endogenous PARP inhibitor in DNA damage response and tumor suppression”的文章。本研究發現NADP＋（NAD＋的衍生物）是ADP－核糖基化的內源性抑制劑，具有較高水平的NADP＋的腫瘤細胞對PARP抑制劑治療過敏。

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所用到的主要方法

METHODS

1．卵巢癌細胞系構建

2．MTT測定

3．重組PARP蛋白的表達和純化

4．體外PARP活化測定

5．彗星試驗

6．純化細胞PAR和斑點印跡

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文章主要內容摘要

ABSTRACT

ADP－核糖基化是由NAD＋作為ADP－核糖供體，并由聚（ADP－核糖）聚合酶（PARP）催化翻譯后的獨特的修飾。PARPs在DNA損傷修復中起著不可或缺的作用，小分子PARP抑制劑已成為有效的抗癌藥物。然而，迄今為止，PARP抑制劑治療僅限于患者BRCA1／2突變相關的乳腺癌和卵巢癌。將PARP抑制劑的治療潛力擴展到其他癌癥類型的主要挑戰之一是缺乏可預測性生物標志物。本研究表明具有更高水平的NADP＋（NAD＋衍生物）的卵巢癌細胞對PARP抑制劑更敏感。我們證明了NADP＋在體內和體外都起著負調控和抑制ADP－核糖基化的作用。NADP＋可損害ADP－核糖基化依賴的DNA損傷修復，并使腫瘤細胞對化學合成的PARP抑制劑敏感。總之，本研究將NADP ＋鑒定為可能對癌癥治療有影響的內源性PARP抑制劑。

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