前言

免疫檢查點抑制劑（ICIs）已成為癌癥治療的核心支柱，在經濟發達國家，幾乎一半的轉移性癌癥患者有資格接受ICIs。截止2021年12月，有八種批準的藥物用于17種不同的惡性腫瘤，這些藥物在多種（新）輔助治療和維持治療中的應用日益增多。ICIs也經常用于聯合方案，包括涉及其他類別ICIs、化療、細胞治療和/或靶向治療的方案。這樣，持久的反應越來越普遍，因此，描述ICIs治療的長期生理意義變得越來越重要。

相比治療后復發的患者，具有持久反應的患者似乎拓寬了外周T細胞和B細胞庫，并似乎發展了免疫記憶。這些反應的分子基礎并不完全清楚，但無論其作用機制如何，ICIs治療效果的延長持續時間往往遠遠超過其藥代動力學半衰期。這種持久的藥效作用對毒性也有影響。

新出現的證據表明，持續毒性可能比預期的更常見，雖然這些慢性后遺癥通常是低度的，但會影響內分泌、風濕病、肺、神經和其他器官系統。致命毒性還包括多種臨床表現，可發生在0.4–1.2%的患者中�？紤]到患者長期生存的可能性，這種風險是一個特別重要的考慮因素。

此外，免疫檢查點阻斷對多種免疫過程具有影響，包括動脈粥樣硬化、心力衰竭、神經炎癥、肥胖和高血壓，這些尚未被描述，但仍然是一個重要的研究領域，可能與癌癥幸存者有關。

免疫激活與irAEs

大多數免疫相關不良反應（irAE）的免疫激活可能與抗腫瘤免疫反應所需的活性相關，這種腫瘤特異性假說得到了治療反應與irAEs發病率之間可重復的正相關關系的支持。然而也有證據表明，irAE具有與抗腫瘤活性無關的機制，包括涉及微生物組、病毒或組織特異性因子的機制。

不同的ICI方案具有不同的毒性特征，對于含有抗CTLA4抗體的治療方案（ipilimumab加nivolumab的組合為30–55%），高級別irAE通常以劑量依賴性方式發生，但對于作為單一療法使用的抗PD-1–PD-L1抗體（10–15%發生率），不具有劑量依賴性。

irAE基本上可以發生在任何器官系統中，包括心臟、骨髓、腎臟、骨骼、垂體和其他器官。irAE最常發生在治療的前三個月，也可在治療期間的任何時間出現，甚至在治療結束后的幾個月出現。盡管缺乏來自隨機臨床試驗的有力證據，但通過提供癥狀管理、停用ICIs和服用大劑量糖皮質激素，急性重癥IRAE可得到合理有效的管理。

大多數irAE在治療過程的早期出現，但也可能出現延遲事件，即治療1年后出現的irAE。在涉及118名患者的一項研究中，高級別、延遲性irAE的估計發病率為5.3%。最常見的遲發性irAE是結腸炎、皮疹和肺炎，兩名患者死亡。值得注意的是，大多數患者（74%）在irAE發病時接受抗PD-1抗體治療，12%的患者在前3個月內停止治療，14%的患者在3個月以上停止治療。這些觀察結果強化了這樣一種觀點，即irAE（急性或延遲）可能在停藥后偶爾出現，但通常發生在積極治療期間。

慢性irAEs

到目前為止，由于急性irAE的臨床表現更為顯著，需要緊急治療，因此受到了大部分關注。然而，數據表明，慢性irAEs比以前認識到的更普遍。慢性irAE的定義缺乏普遍共識，這里將其定義為ICIs停止治療后irAE持續時間≥12周。根據這個定義，大約43%的患者至少具有一種慢性irAE。

慢性irAE缺乏共識的原因可能有幾個。首先，大多數急性irAE至少在使用類固醇后會有所改善，并且通常會通過交替療法解決。其次，臨床試驗中的不良事件報告往往側重于最常見的治療相關毒性，因此，低頻事件通常被低估或忽略。第三，大多數初步臨床試驗都招募了轉移癌患者，而描述轉移性疾病患者的慢性和長期事件具有挑戰性，因為這些患者通常預期壽命有限，因此限制了長期隨訪。這類患者還可能接受后續的全身治療、手術和/或放療，從而使毒性歸因更加困難。最后，癌癥患者中常見的多種共病的存在可能會進一步損害慢性irAE的識別。

然而盡管存在這些挑戰，但在接受ICIs治療的一部分患者中觀察到的持久的臨床反應使一些后續研究能夠產生初步的見解。在這些研究中，內分泌疾病（如甲狀腺功能減退和新出現的1型糖尿�。┖惋L濕病毒性（如關節炎）成為最常見的慢性irAEs。其他各種低發病率事件也出現了，包括神經性疾病、皮炎和肺炎等。

內分泌irAE

最早發現的慢性irAEs是那些影響內分泌器官的疾病，在接受ICIs治療的患者中有15–40%的患者出現這種情況。甲狀腺機能減退癥是最常見的內分泌irAE，在接受抗PD-1/PD-L1作為單一療法的患者發生率約為10%，在接受ipilimumab加nivolumab的患者中發生率高達20%。

垂體炎幾乎是接受ICIs治療的患者所獨有的。與接受抗PD-1/PD-L1抗體的患者相比，接受ipilimumab治療的患者發生這種情況的頻率更高（5–10%），發病時間更早（中位9–12周）。72。接受ipilimumab的患者的偏好似乎與垂體激素分泌細胞上CTLA-4的表達有關，從而導致抗體和補體結合。

其他內分泌irAE雖然不太常見，但也有類似的持續性。ICI誘導的糖尿病（ICI–DM）發生在<1%的治療患者中，但可能表現為糖尿病酮癥酸中毒，通常需要終生補充胰島素。與垂體炎形成鮮明對比的是，ICI–DM幾乎只見于接受抗PD-1/PD-L1抗體的患者，在接受抗CTLA-4單一療法的患者中少見。

風濕病irAE

考慮到風濕病屬于自身免疫疾病的范圍，各種風濕病irAE的出現似乎并不令人驚訝。有趣的是，系統性紅斑狼瘡和混合性結締組織疾病迄今為止與ICIs無關，類似RA、風濕性多肌痛癥、多發性肌炎和Sjögren綜合征都會發生。

大約一半的患者在停用ICI后會出現持續至少6-12個月的持續性關節炎癥狀。來自小范圍的數據表明，ICI誘發的慢性關節炎對生活質量有較大負面影響，至少與其他irAE的影響相當。在其他風濕病irAE中，ICI誘發的干燥綜合征與Sjögren綜合征既有相似之處，也有不同之處，即口干癥占主導地位，而不是眼部受累。

風濕性irAE的一個主要的挑戰性問題是慢性低度毒性的管理，該問題適用于多個器官系統，但在風濕性irAE的情況下最為明顯。風濕性irAE可能會損害生活質量，但通常不足以持續服用大劑量類固醇或停用ICI。因此，在進行ICI治療的情況下，患者通常會繼續接受低劑量類固醇和/或抗風濕藥物（DMARDs）。

胃腸道irAE

在接受抗PD-1抗體治療的患者中，結腸炎發生率高達5%，通常表現為腹瀉，較少出現腹痛和便血。然而，任何級別的腹瀉（44%）或嚴重腹瀉/結腸炎（15%）在接受含ipilimumab的方案的患者中發生率更高。

肝炎發生在3-10%的患者中，無癥狀或可能表現為非特異性癥狀，包括不適和肌痛，較少出現黃疸和急性肝衰竭。遲發性腹瀉也可能反映胰腺功能不全。在一個隊列中，接受抗PD-1抗體的患者中報告了1%的脂肪痢發生率，中位發病時間為9個月。值得注意的是，這組患者中有10%出現胰腺萎縮的影像學征象，盡管這一發現在無癥狀患者中的機制和臨床意義仍有待觀察。

肺部irAE

肺炎是抗PD-1抗體發病率和死亡率的主要來源之一，最常見的表現為干咳、血氧飽和度降低和雙側毛玻璃影（包括間質性肺炎和機化性肺炎）。盡管大多數患者在癥狀出現后至少1-2年仍有持續的影像學表現，但這些患者中的大多數癥狀已得到緩解。

此外，還觀察到罕見的慢性喘息或咳嗽患者，肺結核的再激活也可能發生�；仡櫺匝芯康臄祿�表明，未接受ICIs的癌癥患者的發病率相似，因此尚不清楚ICIs是否在這種效應中發揮作用。

心血管irAE

急性暴發性心肌炎是最早發現的與ICI相關的心血管irAE，通常表現為心電圖紊亂，包括心律失常和并發肌炎。其他公認的心臟后遺癥包括心包炎，這在接受抗PD-1/PD-L1抗體的肺癌患者中更常見，通常較少暴發性，對皮質類固醇更敏感。血管性irAE也有描述，包括急性血管炎，尤其是顳動脈炎和風濕性多肌痛�？偟膩碚f，這些事件可能發生在多達1–2%的接受治療的患者身上。

涉及ICI和其他傳統或靶向治療的聯合方案是另一個重要的研究領域，這兩種療法都可能有其固有的慢性心臟毒性。類似地，在RCC和其他幾種癌癥患者中，ICIs通常與血管內皮生長因子抑制劑（如阿昔替尼或倫伐替尼）聯合使用，后者與許多心血管后遺癥有關，包括高血壓、血管疾病和心肌病。

神經性irAE

高達5%的患者會出現神經性irAE，在含ipilimumab的治療方案中更常見。這些事件可影響神經肌肉接頭（重癥肌無力和Lambert–Eaton肌無力綜合征）、中樞神經系統（腦膜腦炎）和周圍神經（感覺和運動神經病，包括格林-巴利綜合征）。

腦膜腦炎通常通過急性治療得以解決，一些患者是否出現慢性缺陷尚不清楚。ICI相關重癥肌無力的長期預后尚不明確，盡管在大多數患者中，ICI相關重癥肌無力似乎要么完全緩解，要么通過疾病特異性治療得到控制。ICI相關的格林-巴利綜合征的病死率很高（19%），即使是通過免疫調節癥狀確實有所改善的患者，通常也有殘余虛弱和/或感覺喪失。周圍神經病變似乎是最有可能演變為慢性癥狀的神經系統疾病。據報道，大約2%的患者接受了針對切除黑色素瘤的輔助性抗PD-1抗體治療，其中近一半患者出現慢性周圍神經病變。

皮膚irAE

皮膚毒性是ICIs患者最常見的并發癥之一，包括各種炎癥性皮炎綜合征、瘙癢和白癜風。這些事件通常會帶來一個具有挑戰性的臨床困境，因為這些事件令人煩惱，但并不危及生命，而且似乎沒有足夠的癥狀來停止治療，或者需要大劑量類固醇。ICI誘發的皮炎或瘙癢患者可能需要持續使用抗組胺藥、局部類固醇和/或GABA能激動劑。根據已有的經驗，盡管皮炎和瘙癢在停藥后通常會持續數周或數月，但這些IRAE往往最終會消失。白癜風在黑色素瘤患者中比在其他癌癥患者中更常見，通常無法治愈，并可能成為終身并發癥。嚴重的皮膚反應，如斯蒂芬斯-約翰遜綜合征和大皰性類天皰瘡，也可能有危及生命的長期后果。

其他irAE

與急性IRAE類似，一系列廣泛的低頻事件可能最終變成慢性irAE。例如腎炎，在一個系列中，大約10%的患者需要血液透析，這些患者中有一半未能恢復足夠的腎功能，需要進行腎臟替代治療。

血液學毒性，包括特發性血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、噬血細胞性淋巴管組織細胞增生癥和純紅細胞再生障礙性貧血，也都可能發生，盡管很少發生，但可能是致命的。眼部癥狀可能包括葡萄膜炎和結膜炎。其他癥狀，如疲勞，也可能在ICI停藥后仍然存在。這些非經典irAE后遺癥的病理生理學、發病率和時間過程尚未得到系統研究。

致命性irAEs

致命性irAE很少見，可能是由于類固醇和/或其他免疫抑制劑難以抵抗的嚴重自身炎癥引起的。盡管這些事件明顯屬于與慢性毒性不同的類別，但在ICIs產生的潛在持久性反應的背景下，需要特別考慮致命事件的風險。

數據表明，致命性irAE的發生率較低，從0.4%的抗PD-1/PD-L1抗體單一療法，到約1.2%的抗CTLA-4/PD-1聯合方案。盡管有一定發生率，但與細胞毒性化療、分子靶向治療，甚至癌癥的高風險外科手術相關的死亡率相比，這些死亡率相對較低。

死亡可能由各種器官特異性irAE引起。心肌炎是病死率最高的irAE（25–50%的患者），主要原因是重癥患者出現難治性心律失常。肌炎也可伴有心肌炎，導致膈肌麻痹和呼吸衰竭。肺炎在10-15%的患者中是致命的，通常是由于呼吸衰竭。肝炎（由暴發性肝衰竭引起）和結腸炎（由結腸穿孔引起）也可導致死亡，盡管其發病率通常要低得多。

神經性irAE雖然不常見，但在10-15%的患者中也可能致命，通常是由于難治性或長期的格林-巴利綜合征、腦炎或重癥肌無力樣綜合征。值得注意的是，致命性irAE通常在治療過程的早期出現，中位數為15天（聯合治療）和40天（抗PD-1抗體作為單一治療），這表明ICI啟動后迅速釋放的預先存在的器官特異性炎癥可能是這些事件的原因。

此外，還觀察到致命性irAE患者年齡偏大的趨勢，這表明年齡偏大和相關的功能儲備減少可能使患者更容易死亡。長期免疫抑制可能是長期難治性毒性患者死亡的直接原因，因為機會性感染的存在也可能使臨床過程復雜化。

再激發的安全性

irAE的另一個長期影響是，從治療中獲得一些益處但也有嚴重毒性的患者是否應該在irAE解決后再次接受挑戰。臨床醫生可能會尋求重新挑戰一部分患者，包括那些可能從進一步治療中受益的早發毒性患者，或在ICI停止時仍有反應，后來出現疾病進展的患者。

目前缺乏關于再激發安全性的前瞻性數據。回顧性研究的數據表明，約25–50%的患者再次接受抗PD-1/PD-L1抗體的治療后，IRAE復發。目前，確定哪些患者復發IRAE的風險最高具有挑戰性。一個系列的數據表明，再次激發后，結腸炎、肺炎和肝炎的復發率高于其他irAE，年齡較大也與irAE復發有關。

停藥和再激發之間的較長時間延遲可能會降低復發毒性的風險（例如，在因irAE停藥超過12個月后再次治療的患者）。臨床醫生在做出再激發的決定時應考慮irAE的類型和嚴重程度。一種尚未進行廣泛臨床試驗的理論方法是，結合選擇性免疫調節療法恢復ICIs。例如，IL-6等細胞因子的靶向抑制理論上可以使抗腫瘤免疫反應與irAE脫鉤，并允許安全的再激發。目前正在進行幾項臨床試驗測試這些方法（NCT03293784、NCT03999749和NCT04940299）。

小結

ICIs在多種癌癥中具有持久的反應以及通常可控制的毒性，因此成為癌癥患者一種極具吸引力且廣泛使用的治療選擇。這種廣泛的應用拓寬了治療相關和生存的考慮，而不僅僅是產生抗腫瘤免疫反應，從而對生活質量產生終身影響。因此除了典型的irAE外，了解阻斷免疫檢查點分子的慢性irAE以及對整體免疫功能的長期影響具有非常重要的意義。

參考文獻：

1.Immune-checkpoint inhibitors: long-termimplications of toxicity. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Jan 26 : 1–14.

       原文標題 : ICI的慢性免疫毒性