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2023-10-25，CDE官網顯示，已受理天津星聯肽生物科技有限公司（下稱：星聯肽）的首款多肽偶聯（PDC）Nectin-4靶向藥物注射用SC-101的臨床試驗申請（IND）。此次申請IND是基于SC-101良好的臨床前數據，同時也符合星聯肽對于SC-101的進度推進的預期。

圖1. CDE官網截圖

SC-101 是一種多肽偶聯藥物分子（Peptide-Drug Conjugate, PDC），由靶向Nectin-4 蛋白的多肽和微管蛋白抑制劑經連接子偶聯而成。據星聯肽前期報道，藥物有效荷載為一甲基澳瑞他汀E（MMAE）。

圖2. MMAE結構式

SC-101臨床前研究中表現數據良好：體外藥效研究顯示SC-101對靶標親和力高，亞型選擇性好；體內藥效模型顯示SC-101給藥后迅速富集到腫瘤部位并在腫瘤細胞中釋放毒素，毒素以高于IC50數倍的濃度在腫瘤中維持較長時間，支持產品在臨床中維持每周一次的給藥頻率，在和同靶點ADC相同的給藥頻率下，SC-101無論是藥效還是安全性都有明顯優勢。SC-101在多個CDX和PDX小鼠體內藥效模型中均展示出強大的抑瘤效果，尤其是對大體積腫瘤（>550 mm3）也展示了極佳的抑瘤效果；DMPK和毒理研究顯示SC-101在體內具有較好的分布和代謝性質，安全性較好。此外SC-101 采用固相合成，組分均一，生產成本可控。

星聯肽是國內PDC藥物的探索者，成立以來主要聚焦多肽偶聯藥物開發。其由復健資本新藥創新基金于2022-4孵化設立并完成種子輪人民幣4550萬元融資。2023-2-21，星聯肽宣布完成5500萬人民幣天使輪融資，天使輪融資由復星醫藥旗下復健資本新藥創新基金領投，種子輪創始股東繼續跟投，蘇州太浩創投和寧波鑫琿等新晉股東共同參與，融資資金主要用于兩個多肽偶聯藥物（PDC）產品的開發、新藥臨床研究申請（IND）和早研平臺的搭建。靶向Nectin-4的PDC產品SC-101是融資后推進的首發產品，預計2024年進入Ⅰ期臨床研究。

除了PDC，星聯肽還在核藥偶聯藥物（RDC）、納米抗體偶聯藥物（NDC）等“XDC”領域進行探索，這些新藥類型已經在臨床前或臨床中展現出治療潛力。

Nectin-4藥物研發格局

Nectin-4，是一個低調的抗癌新興靶點。

目前已了解到Nectin-4在多種癌癥中都會出現異常表達，包括膀胱癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢癌。其中非小細胞肺癌或漿液性卵巢癌患者的血清Nectin-4水平顯著升高。因此Nectin-4可充當監測癌癥復發和轉移的標志物。

盡管Nectin-4在腫瘤新陳代謝和血管生成上的作用還不明確，但它參與了腫瘤發育的各個過程。換而言之，Nectin-4在腫瘤信號通路中具有重要的地位。例如，Nectin-4 上調會激活(PI3K/AKT）通路，這反過來又會激活膽囊癌和胃癌臨床前模型中的Rac1信號通路，激活的rac1促進遷移細胞邊緣片狀脂質體的形成，并通過激活β4/SHP-2/c-Src實現與錨定無關的生長。此外，Nectin-4還會通過乳腺癌軸干細胞中的 PI3K/AKT 軸參與到WNT信號通路的激活過程中，從而促進癌細胞的增殖和轉移。Nectin-4 還會造成人乳腺導管癌細胞T47D增殖。

圖2. Nectin-4靶點機制

因為Nectin-4在腫瘤細胞中高度表達，而在成人健康組織中表達量很低，因此它成為藥物開發人員關注的腫瘤特異性靶點。目前有多家機構在開發靶向Nectin-4的抗癌療法，其中包括抗體偶聯藥物（ADC）以及多肽偶聯藥物（PDC）等。

與HER2、EGFR、Trop2等熱門靶點相比，目前針對Nectin-4的抗癌靶向藥較少，全球僅有一款ADC產品Padcev®上市。全球首款靶向Nectin-4 的ADC 藥物是Seagen和Astellas聯合開發的“first-in-class”新藥Padcev®，于2019 年獲FDA 批準上市，用于接受過PD-1/PD-L1抑制劑和鉑類化療藥物的局部晚期或轉移性尿路上皮癌治療。試驗結果顯示，相較前期治療方案Padcev®的客觀緩解率達44%（55/125）。

2023 -4，Padcev®聯合Keytruda ®獲批用于局部晚期或轉移性尿路上皮癌的一線治療。Padcev®與Keytruda ®聯合療法在對比化療治療初治局部晚期或轉移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的Ⅲ期EV-302臨床試驗中表現亮眼，使用聯合療法患者的總生存期（OS）是化療組患者的近2倍，降低患者死亡風險達53%。此數據顯示聯合療法具有成為初治轉移性膀胱癌一線標準療法的潛力，更顯示Nectin-4相關的偶聯藥物將在多種實體瘤種治療具有潛力。

據 Seagen 財報顯示，自2021年Padcev®獲批上市以來，當年的銷售額已達$340Mn，2022年銷售額為$451Mn。

圖3. Padcev®

目前全球在研Nectin-4的靶向藥物也已有25款，其中8款進入臨床開發階段。值得驕傲的是，除了Padcev外，3款已開展臨床研究的Nectin-4 ADC候選藥物均由國內藥企自主研發，包括邁威生物的9MW2821、百奧泰的BAT8007、石藥集團的SYS6002，此外，科倫博泰的SKB410也已獲批臨床。

圖4. 部分Nectin-4的靶向藥物

XDC藥物研發格局

Daiichi-Sankyo與AstraZeneca合作開發的Her2靶向ADC藥物Enhertu在乳腺癌等領域取得的突破，激發各大藥企對XDC藥物在臨床應用中的無限遐想。總的來說，XDC藥物有以下三個優勢：

第一，可使“老靶點”的價值充分兌現。已被臨床驗證的“老靶點”，相較與各種first-in class的“新靶點”，研發安全墊大大提高，通過XDC可通過偶聯結構優化，通過靶向載體和有效荷載優化原有藥物，進一步提高治療效果。目前已經上市的抗體、多肽藥物已達百種之多，這都是有可能通過XDC手段開發BIC藥物。

第二，結構優化空間大，臨床獲益更加顯著。例如，Roche的Kadcyla到Daiichi-Sankyo/AstraZeneca的Enhertu采用同一個抗體，Enhertu通過對連接子和毒素的調整，將HER2+腫瘤患者的應答率提升了一倍之多，尤其在Her2低表達的患者中展示了良好的治療效果，極大地擴大了臨床適用人群，患者無進展生存期也極大地延長。

第三，“自助餐”式的多樣搭配。除了傳統的以抗體為基礎的ADC，以多肽為代表的PDC，核藥偶聯藥物（RDC），納米抗體偶聯藥物（NDC）等，都是拓展XDC在腫瘤治療領域的利器。與此同時，由于載體與荷載的多樣性，XDC藥物可拓展腫瘤之外的適應癥，包括代謝/遺傳疾病/自免等疾病，且有部分藥物在臨床前和臨床階段展示出了優異療效。

目前XDC的研發進度也較為迅速。在全球500多項臨床實驗中，除ADC外的XDC就占有134項，預計未來5年內將有17款XDC獲得批準。相對于ADC，未來XDC的想象空間更大。

圖5. XDC藥物示意

PDC是XDC藥物創新研發中最重要的一個分支。多肽偶聯（PDC）藥物是由3個部分組成的：歸巢肽（homing peptide）、連接子（linker）、細胞毒性藥物有效荷載（payload），即通過一個連接子將特定的多肽序列與細胞毒素共價結合。PDC藥物首先通過多肽靶向遞送到特定位點(主動或被動靶向)，然后通過細胞穿透肽的膜穿透或受體介導的跨膜作用將PDC有效遞送到細胞中，最后在環境刺激或酶作用下通過特定的鏈斷裂接釋放有效載荷，發揮藥物作用。

圖6. PDC藥物結構

與ADC藥物相比，PDC具有獨特的優勢：(1)多肽分子尺寸小，載藥量高，更容易穿透腫瘤間質，進入腫瘤細胞。(2)多肽是高度可生物降解的，不會在體內引發任何免疫原性反應。(3)部分靶向肽可以通過改變藥物的細胞進入機制，消除腫瘤細胞的耐藥，實現對耐藥腫瘤的有效殺傷。(4) PDC的短肽特性使其結構更加靈活，更容易修飾和偶聯，可以與化學、蛋白質、肽類藥物等多種藥物偶聯，制備靶向藥物，顯著降低脫靶毒性。(5)肽片段生產工藝簡單，易于規模化。因此，PDC在開發靶向給藥體系方面具有很大潛力。

圖7. PDC藥物機制

PDC市場規模方面，目前PDC市場還處于發展初期，上市的PDC腫瘤治療藥物仍較少，市場規模整體不大。Novartis的Pluvicto®（Lutetium (177 Lu) Vipivotide Tetraxetan）和Advanced Accelerator Applications（Novartis子公司）的Lutathera®（Lutetium Dotatate LU-177）是銷售額最大的兩款PDC藥物，前者適應癥為前列腺癌，后者適應癥為胃腸胰神經內分泌腫瘤和神經內分泌腫瘤，2022年銷售額分別為$271Mn、$471Mn，共計$741Mn；2023H1合計銷售額$750Mn，增長率預計高達100%。

在研管線方面，PDC上市藥物共有7款（包含診斷試劑），占比7%；Ⅲ、Ⅱ期藥物分別為5款和18款，占比5%和19%；Ⅰ期藥物共14款，占比15%；上市藥物及臨床管線總體數量不多，且適應癥基本都為抗腫瘤。

圖8. PDC藥物管線分布

近年來，PDC管線中出現了明星管線吸引了行業內的注意。在Nectin-4靶點領域，Bicycle的BT8009進入了臨床Ⅰ期，該PDC具有通過Val-Cit可裂解連接子結合在一起的MMAE有效載荷。在Ⅰ/Ⅱ期研究中，共納入21名末線UC患者，截至2023-3-31，BT8009的ORR達43%，其中一名患者完全緩解。在5 mg/m2 QW RP2D的劑量，ORR達57%，CR達14%。在RP2D的劑量，未出現3級及以上的皮膚毒性、眼毒性及神經毒性，展現出良好的安全性優勢。BT8009在臨床試驗中顯示出令人鼓舞的結果，并證明在臨床前模型中具有選擇性，且毒性研究顯示有限的脫靶毒性。

BT8009的開發也獲得了FDA的支持。2023-1-4，Bicycle宣布FDA已授予BT8009單一療法快速通道（FTD），用于治療既往接受過局部晚期或轉移性尿路上皮癌的成年患者。2023-10-19，BT8009被選中參加FDA最近啟動的化學、制造和控制（CMC）開發和準備試點（CDRP）計劃。

圖9. BT8009結構示意

未來，隨著以星聯肽SC-101為代表的藥企逐漸入局，PDC藥物在Nectin-4等抗癌靶點的研發將會逐漸火熱。

| 引用資料

[1] Nectin-4 ADC：“小眾”靶標，能否異軍突起？

[2] 肽研社：Sudocetaxel Zendusortide進入I期臨床，PDC重倉癌癥治療

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       原文標題 : 國內首個！星聯肽多肽偶聯藥物IND申請獲受理