新的研究表明 ATP8B1 蛋白對維持細胞膜的平衡有多么重要。

奧爾胡斯大學

11月21日消息

在一項發表在《自然-通訊》（Nature Communications）雜志上的綜合研究中，丹麥奧爾胡斯大學（Aarhus University，AU）的研究人員研究了 ATP8B1 蛋白的結構、功能和作用機制，該蛋白翻轉細胞膜中的脂質分子，在膽汁生物合成中發揮關鍵作用。重要的是，ATP8B1 也已成為阿爾茨海默病復原力的遺傳標志物。這些結果為與膽汁穩態失調和神經退行性疾病相關的疾病的治療干預提供了新的可能性。

研究于2023年11月18日發表在《Nature Communications》（最新影響因子：16.6）雜志上

脂質是細胞膜的主要成分，是脂質雙分子層。脂質分布極不均勻，它是不對稱的，內外層脂質成分不同。這種不對稱性對多種細胞功能至關重要，從維持細胞膜穩態到實現細胞信號傳導以及在細胞膜上或跨膜上的許多其他生理過程。

P4-ATPases，也被稱為翻轉酶，是創造和維持這種脂質不對稱的關鍵因素。這些酶通過 ATP 水解將脂質從外葉（胞外）轉移到內葉（胞質），并確保脂質的正確分布。特別是 ATP8B1-CDC50A 翻轉酶復合體是當前研究的目標，并取得了幾個新的突破性發現。

ATP8B1 翻轉酶的功能對于調節膽汁生產至關重要，而膽汁是我們消化系統中的一種重要物質，但膽汁生產中肝細胞之間的直接聯系尚不清楚。此外，最近的研究已經發現，ATP8B1 基因調節區內的基因變異與阿爾茨海默病的復原力之間存在很強的關聯性。有趣的是，ATP8B4 翻轉酶的密切相關的功能損害突變是阿爾茨海默病的相反的重要危險因素。因此，了解 ATP8B1 與這些過程和病理學之間的聯系是非常有價值的。

在這項新的研究中，研究團隊采用了最先進的低溫電子顯微鏡技術，捕獲了與脂質轉運相關的九種不同狀態，并確定了這些狀態的結構，分辨率為 2.4-3.1 Å。這些結構洞察，結合功能和計算研究，揭示了人類 ATP8B1-CDC50A 翻轉酶復合體的內部工作機制以及它如何受到被稱為磷脂酰肌醇（PIP）的特定調節脂質的精細調節。

低溫電子顯微鏡結構(白色輪廓)和ATP8B1- CDC50A復合體(各種顏色的ATP8B1，品紅色的CDC50)的活性形式的結構，“被捕獲”的脂質從膜的外部運輸到膜的內部(淡藍色分子結合在跨膜域的中間)

這些發現為更深入了解脂質翻轉酶的運作方式以及它們在細胞過程和調節中發揮的復雜作用打開了大門。重要的是，該研究還解決了早期關于 ATP8B1 轉運底物的分歧。

值得注意的是，ATP8B1-CDC50 的功能無論是上調還是下調都可能對藥物發現具有潛在的興趣，這項研究還揭示了針對這些應用的關鍵信息。

創立于1928年的丹麥奧爾胡斯大學

參考文獻

Source：Aarhus University

New research shows how important protein keeps our cell membranes in balance

Reference：

Dieudonné, T., Kümmerer, F., Laursen, M.J. et al. Activation and substrate specificity of the human P4-ATPase ATP8B1. Nat Commun 14, 7492 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-42828-9

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       原文標題 : 新的研究表明一種蛋白對維持細胞膜的平衡有多么重要