科學家們開發了一種新技術，可以闡明在神經元被正確和錯誤地激活或抑制時，許多腦部疾病中究竟發生了什么。

斯克里普斯研究所

1月23日消息

幾十年來，科學家們通過觀察不同組腦細胞何時開啟，研究了人類和動物大腦中錯綜復雜的活動模式。然而，要理解大腦和相關疾病，同樣重要的是知道這些神經元活動多久以及何時再次關閉。

如今，斯克里普斯研究所（Scripps Research）的科學家們已經開發出一種新技術，使他們能夠追蹤腦細胞在活動爆發后何時關閉，這一過程被稱為抑制。這項技術近日發表在《神經元》（Neuron）雜志上，不僅提供了一種研究大腦正常功能的新方法，還提供了研究大腦“關閉開關”在正常行為以及抑郁癥、創傷后應激障礙和阿爾茨海默病等疾病中可能出現故障的新方法。

研究于2024年1月23日發表在《Neuron》（最新影響因子：16.2）雜志上

“大家普遍認為，神經元的抑制是大腦調節活動的主要方式，”資深作者葉立博士說，他是 Scripps Research 的神經科學系教授和 Abide-Vividion 講席教授，“科學家們一直在尋找一種更可追蹤的方式來觀察抑制，但直到現在，很少有人找到。”

為了開創這種新方法，葉立教授與 Scripps Research 的分子醫學系教授 John Yates 合作。他們想要研究腦細胞在活躍放電（釋放電荷將信息傳遞給周圍的腦細胞）和停止放電時是如何變化的。科學家們利用光遺傳學技術，利用光來控制細胞的活動，反復激活和抑制細胞。然后，他們測量了不同蛋白質及其修飾的水平和特征。他們發現一種蛋白質，丙酮酸脫氫酶（PDH），在腦細胞被抑制后立即發生了非常迅速的變化。

“當神經元放電時，需要大量的能量，而這種 PDH 蛋白參與了能量的產生，”葉立解釋說，“但大腦真的想保存能量，所以當一個細胞被激活時，我們發現大腦會迅速關閉 PDH 蛋白。這比我們在基因表達中看到的任何情況都要快得多。”

研究人員發現，為了關閉 PDH，細胞向蛋白質中添加了稱為磷酸鹽的分子標簽。葉立和他的同事發現，抗體只識別這種非活性的、磷酸化的 PDH （pPDH）形式。為了測試 pPDH 的水平是否可以作為腦細胞抑制的替代指標，葉立的團隊使用這些抗體來測量被麻醉的小鼠的 pPDH。幾乎整個大腦都被高水平的 pPDH 點亮，這正確地顯示了在麻醉期間大腦的大部分是如何不活躍的。

小鼠被麻醉兩小時后(右圖)，小鼠腦細胞中磷酸化的PDH水平急劇上升，顯示神經元受到抑制

研究小組還研究了動物暴露在強光下后關閉的 pPDH 水平。視覺皮層中負責視覺的腦細胞在暴露于光時 pPDH 水平較低（因為需要PDH的活性形式來給這些細胞提供信號能量），但在光關閉后，高水平的磷酸化蛋白立即增加。

葉立的團隊還利用這項新技術研究了一個不太被了解的過程：大腦是如何在飯后關閉饑餓感的。他們展示了當小鼠開始進食時，與食欲相關的腦細胞是如何關閉的。這些發現可能有助于更好地理解食欲、肥胖和一些減肥藥。更廣泛地說，pPDH 抗體可以用于比較健康人群和各種腦部和代謝性疾病患者的腦細胞抑制水平。

“這項技術可以幫助我們回答很多問題，”葉立說，“如果大腦不能關閉細胞，或者它們的關閉速度比平時快或慢，會發生什么？神經元的抑制如何在不同的疾病中發揮作用？”

葉立和他的同事正在對 pPDH 的使用進行微調，但他們說，其他研究人員已經在使用這項技術，用于測量 pPDH 的抗體已經商業化。

創立于1924年的斯克里普斯研究所（美國最大的私營非營利性生物醫學研究機構）

參考文獻

Source：Scripps Research

New technology lets researchers track brain cells’ “off switches”

Reference：

Yang et al., Phosphorylation of pyruvate dehydrogenase inversely associates with neuronal activity, Neuron (2023),https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.12.015

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       原文標題 : 新技術使研究人員能夠追蹤腦細胞的“關閉開關”