一項針對近 400 個人腦的新研究將遺傳變異與基因和細胞類型聯系起來，這可能有助于實現神經精神疾病的精準醫療。

耶魯大學

5月23日消息

一項新的分析揭示了關于腦細胞中基因變異的詳細信息，這可能為精神分裂癥和阿爾茨海默病等疾病的靶向治療開辟新的途徑。

這項發現于近日在《科學》（Science）雜志上發表[1]，是多機構合作項目 PsychENCODE 的成果。該項目由美國國立衛生研究院（NIH）于 2015 年發起，旨在探索基因組對神經精神疾病的影響。相關研究還同時在《科學》（Science）、《科學進展》（Science Advances）和《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）等期刊上發表。

研究于2024年5月24日發表在《Science》（最新影響因子：56.9）雜志上

耶魯醫學院（Yale School of Medicine）生物醫學信息學教授、新研究的主要作者 Mark Gerstein 表示，先前的研究已經確立了人的基因與其患神經精神疾病的可能性之間的緊密聯系。

“對于腦部疾病而言，基因與疾病易感性的相關性遠高于癌癥或心臟病，” Gerstein 說，“如果你的父母患有精神分裂癥，你患上這種疾病的幾率遠比你父母患有心臟病而你患上心臟病的幾率要大。這些與大腦相關的疾病有很大的遺傳性。”

然而，尚不清楚的是這種基因變異如何導致疾病。

“我們想要了解其中的機制，” Gerstein 說，“這種基因變異在大腦中是如何起作用的？”

為了進行這項新研究，研究人員著手更深入地了解大腦中不同細胞類型之間的基因變異。為此，他們對來自 388 人的超過 280 萬個腦細胞進行了多種類型的單細胞實驗，這些參與者包括健康個體以及患有精神分裂癥、雙向情感障礙、自閉癥譜系障礙、創傷后應激障礙和阿爾茨海默病的患者。

該研究納入了388人的數據，包括健康人群和一些患有腦部相關疾病的人群。研究人員分析了28種不同細胞類型的280多萬個腦細胞。研究人員利用他們的發現構建了基因調控和細胞通信網絡，并利用這些網絡建立了一個機器學習模型，該模型能夠根據個人的遺傳信息預測出疾病診斷

研究人員從這些細胞中鑒定出了 28 種不同的細胞類型。然后，他們檢查了這些細胞類型中的基因表達和調控情況。

在一項分析中，研究人員能夠將基因表達與“上游”調控區域的變異聯系起來，這些調控區域是位于相關基因之前的遺傳密碼片段，可以增加或減少基因的表達。

“這很有用，因為如果你有一個感興趣的變異，你現在可以將其與一個基因聯系起來，” Gerstein 說，“這真的很有用，因為它可以幫助你解釋這些變異。它有助于你理解它們在大腦中的影響。而且因為我們查看了不同類型的細胞，所以我們的數據還允許你將該變異與特定細胞類型的行為聯系起來。”

研究人員還評估了特定基因（如與神經遞質相關的基因）在不同個體和細胞類型中的變異情況，發現通常細胞類型間的變異性高于個體間的變異性。對于編碼藥物治療靶蛋白的基因來說，這種模式更為明顯。

“這對藥物來說通常是有利的，” Gerstein 說，“這意味著這些藥物正在瞄準特定的細胞類型，而不會影響你的整個大腦或身體。這也意味著這些藥物更有可能不受基因變異的影響，并對許多人有效。”

利用分析生成的數據，研究人員能夠繪制出細胞內類型的遺傳調控網絡和細胞間通信網絡，然后將這些網絡插入到機器學習模型中。然后，利用個體的遺傳信息，該模型可以預測他們是否患有腦部疾病。

“因為這些網絡被硬編碼在模型中，所以當模型做出預測時，我們可以看到網絡的哪些部分對此做出了貢獻，” Gerstein 說，“所以我們可以確定哪些基因和細胞類型對該預測很重要。這可以為候選藥物靶點提供建議。”

例如，模型預測具有特定基因變異的個體可能患有雙相情感障礙，研究人員可以看到這一預測是基于三種細胞類型中的兩個基因。在另一個例子中，研究人員在六種細胞類型中確定了六個基因，這些基因對精神分裂癥預測做出了貢獻。

該模型也適用于相反的方向。研究人員可以引入遺傳擾動，觀察其可能如何影響網絡以及個體的健康。Gerstein 說，這對于藥物設計或預測藥物或藥物組合作為治療方法的療效很有用。

研究人員表示，這些發現共同有助于促進神經精神疾病的精準醫療方法。

為了推動這項工作的進展，該聯盟已將其研究結果和模型[2]提供給其他研究人員。

“我們的愿景是，對特定基因或變異感興趣的研究人員可以使用我們的資源來更好地了解它在大腦中的作用，或者可能識別出新的候選藥物靶點以進行更深入的研究，” Gerstein 說。

創立于1701年的耶魯大學

參考文獻

Source：Yale University

Tracking the cellular and genetic roots of neuropsychiatric disease

References：

[1].Prashant S. Emani et al. ,Single-cell genomics and regulatory networks for 388 human brains.Science384,eadi5199(2024).DOI:10.1126/science.adi5199

[2]. https://brainscope.gersteinlab.org/

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       原文標題 : 追蹤神經精神疾病的細胞和遺傳根源