有人說，小分子藥物的化學設計已經成熟，到達瓶頸，很難繼續創新。

但實際上，過去五年，FDA批準的新藥仍以小分子化學藥為主，2019-2023年占比分別為65%、62%、56%、46%、55%。

小分子藥物以其獨特的穿透力和便捷性，依舊在大分子藥物的快速發展浪潮中穩居半壁江山。特別是在一些跨國藥企的核心管線中，小分子藥物，尤其是近年來異軍突起的長效注射小分子，正展現出前所未有的活力與潛力。

傳統觀點認為，抗體藥的代謝速率較慢，注射后可以實現兩周、一個月、甚至兩三個月的療效，而小分子代謝快速，半衰期低于一天，一周之內就會從體內清除，不適用于長效注射。

事實也確實如此，市場上一共有3000多種小分子藥物，而長效注射的小分子不超過30種。

很多小分子藥物根據口服的需要開發，設計代謝快速，看上去并不適宜開發為長效注射。但自吉利德的長效HIV療法開始，長效劑型的風便來了。

5月初，長效奧氮平精神分裂三期臨床成功，梯瓦股價大漲13%；艾伯維也被這種長效注射技術所吸引。

本質上，這向我們展示了一個簡單而深刻的道理：一個理想的治療應該能夠提供低頻給藥并保持續暴露量，以提高患者的依從性。而這正是長效小分子藥物正在探索與實現的未來方向。

/ 01 / 小分子藥物的“進化”

眾所周知，在單抗、雙抗、ADC等大分子藥物大行其道的背景下，曾經的王者小分子藥物“日漸式微”。甚至不免讓人發出疑問，有著超過百年歷史的小分子藥物會不會逐漸被取代？

實際情況卻是，小分子藥物以其獨特的穿透力和便捷性，依舊在大分子藥物的快速發展浪潮中穩居半壁江山。過去五年，FDA批準的新藥仍以小分子化學藥為主，2019-2023年占比分別為65%、62%、56%、46%、55%。

當然，抗體這種大分子藥物，半衰期非常長，從幾天到幾十天不等，因此這類藥物的注射時間一般是數周一次，而我們日常接觸的小分子藥物，半衰期非常短，只有數小時，所以這類藥物我們一般是一日口服三次或一日一次。

如何提高半衰期成了小分子藥物研發的重要方向。藥物化學家選擇候選藥物時，通常會提出以下問題：分子的消除途徑是什么？分子的代謝產物是什么？分子是否有機會形成活性代謝物？這些代謝物有靶向或非靶向活性嗎？

因為，任何化合物的成藥性在很大程度上取決于其藥代動力學、安全性和有效性。這也是藥物設計解決方案的機會。

在這一背景下，改善FIC藥物特性的BIC設計策略為患者帶來了價值。比如，通過對FIC藥物硝苯地平的藥物特性進行優化，設計出BIC的鈣通道阻滯劑氨氯地平。加入基本的氮，增加分布容積而不對清除率產生不利影響，創造了一個適合每天一次給藥的分子，提高了依從性，并提供了更好的血壓控制和更少的不良事件。

在過去的幾十年里，人們對分子特性的理解和在設計中納入相關原則方面已經取得了實質性的進展。

這也讓不少人認為，小分子藥物的化學設計已經成熟，到達瓶頸，很難繼續創新。實際恰恰相反，技術、合成方法學和生物制藥研究等的進步同時也為創新小分子藥物開辟更多的機會。比如近兩年火熱的分子膠、PROTAC技術，直擊小分子藥物耐藥性和不可成藥靶點這兩大痛點。

當然，小分子藥物的進化，也不止是依靠這種尚處在證明自身實力的革命性技術，吉利德的長效HIV衣殼抑制劑lenacapavir，已經打破了外界對于小分子藥物不適宜開發長效注射的固有認知，讓市場看到了長效注射小分子藥物的潛力。

/ 02 / 從長效HIV療法說起

早兩年，lenacapavir便被視為小分子藥物的開發經典案例，得到了眾多藥物專家的肯定。

目前針對HIV的標準療法是“雞尾酒療法”，即患者通過服用3種或3種以上的抗病毒藥物組合，來抑制HIV病毒在體內的復制。

雖然該療法成效顯著，但艾滋病之外的其他副作用、耐藥問題也逐漸顯露。更重要的是，長效制劑才是接近治愈目標的全新途徑。

基于此，吉利德開發出臨床靶向HIV衣殼蛋白的長效小分子lenacapavir。

說到lenacapavir，就要先講一講它的靶點，HIV衣殼蛋白，它就像雞蛋殼一樣，保護著衣殼內部的病毒RNA和病毒酶。在HIV病毒復制的過程中，衣殼還會與宿主蛋白和病毒蛋白相互作用，影響復制過程。

因此，靶向衣殼進行藥物開發，一直都是研發人員探索的重要方向。吉利德早在2006年就開始了這方面的研究，然而與其它HIV靶點不同，衣殼蛋白不是一個蛋白酶，它沒有酶的活性。而且，在病毒體內，衣殼蛋白單體的水平很高，想要抑制它功能的小分子藥物，往往達不到足夠的濃度來顯示出顯著的效果。

2010年，輝瑞的研發人員曾通過一項研究，展示了其開發的衣殼抑制劑與衣殼蛋白單體結合的晶體結構模型。雖然這一候選化合物的效力不高，但證明了靶向衣殼的可行性。

簡單來說，就是想辦法抑制衣殼蛋白介導的蛋白之間的相互作用，進而擾亂衣殼功能和HIV的復制過程。

吉利德的研發團隊也基于這一思路，進行了分子篩選。但他們發現，很難找到抑制衣殼組裝的抑制劑，加快衣殼組裝的候選化合物反而產生了更好的效果。lenacapavir通過與衣殼蛋白單體結合，不但加快了病毒衣殼的組裝，而且讓生成的衣殼成為功能失常的殘次品。

不同于蛋白酶或逆轉錄酶抑制劑，lenacapavir不僅有全新的機制，分子結構方面也令人驚嘆，分子量為968.28，含有10個氟原子，結構比較復雜。

如此復雜的小分子是如何得來的，吉利德至今并未公開。但這種改造，已經解決了開發長效HIV療法的另一個難點，避免藥物被肝臟清除。也就是說，lenacapavir擁有很長的半衰期，口服給藥后的中位半衰期為10至12天，皮下注射給藥后為8至12周。

在2/3期臨床試驗CAPELLA中，對于對多種抗病毒藥物產生耐藥性的HIV感染者，73%的患者在接受一次皮下注射lenacapavir治療26周后，仍能將HIV病毒水平維持在無法檢測到的水平。也就是說，達到了只需6個月接受一次治療就能夠維持抗病毒的效果。

不只是針對多重耐藥，也不只是長效注射劑型，在今年的機會性感染大會上，吉利德和默沙東宣布了長效HIV口服組合療法islatravir和lenacapavir的2期臨床試驗最新結果。在24周時，該組合療法保持了高比率（94.2%）HIV患者的病毒抑制（HIV-1 RNA <50拷貝/毫升）。

因此，研究者認為這一組合具有成為首款每周一次治療HIV口服組合療法的潛力。

/ 03 / 起風了

隨著科學的進步，新藥的不斷涌現，HIV感染也隨之由致死性疾病轉變為可防可控的慢性病。但在漫長的疾病管理過程中，患者的需求也發生著改變。如何降低長期服藥所帶來的副作用及藥物相互作用，提高患者的依從性、生存質量，已成為新的治療需求。

事實上，不只是HIV患者，所有患者都渴望療效更好、依從性更佳的治療選擇。

更多的長效小分子藥物，需要借用高端給藥技術的賦能，利用可生物降解高分子材料，才能實現緩釋控釋的效果，達到幾周甚至幾個月的長期療效。比如，強生的Invega Sustenna，利用口服的帕利哌酮，進行修飾并且用高分子聚合物包裹，肌肉注射后，實現長達一到三個月的持久療效，治療非典型精神失常。

抗精神病藥長效針劑作為一種給藥方式，能顯著改善藥物依從性，特別是對于不依從服藥的患者。并且，已有研究顯示，精神病患者使用長效針劑與口服藥相比再入院率、復發率和停藥率都會更低。因此，這也是一大研發熱點。

5月8日，梯瓦與Medincell宣布每月一次皮下給藥TEV-749治療精神分裂三期臨床獲得成功，研究達到PANSS主要終點，安全性良好，沒有注射后譫妄鎮靜綜合征（PDSS）副作用。

消息公布后，梯瓦股價大漲12.83%。

核心原因在于，奧氮平是一種非典型抗精神病藥物，早在1996年就被FDA批準用于治療精神分裂癥；2009年FDA批準了長效奧氮平注射劑（1月制劑）ZYPREXA RELPREVV。但由于其會引起PDSS，所以在美國，因安全性問題使用有限。

而Medincell表示，TEV-749可能是第一個具有良好安全性的長效奧氮平。其采用Medincell的BEPO技術平臺，制劑中含有PEG/PLA聚合物，生物相容性溶劑，小分子活性藥物，皮下注射會形成幾毫米的聚合沉積物，達到控釋目的。最重要的是，其在臨床中，安全性表現更佳，沒有觀察到PDSS副作用。

如同YTE技術給自免等慢病抗體藥物帶來系統性的迭代機會，Medincell的BEPO技術也給傳統小分子藥物帶來迭代的機會。

基于BEPO技術平臺，Medincell已經上市一款藥物，是與梯瓦合作的Uzedy（長效利培酮），可以實現Risperidone每個月或兩個月給藥一次。梯瓦預計2024年Uzedy的收入將達到8000萬美元。

這種長效注射技術也吸引了大藥企艾伯維。4月16日，艾伯維宣布與Medincell達成合作協議，利用后者的長效技術平臺開發6款不同適應癥的藥物。為此，艾伯維將支付3500萬美元預付款，里程碑金額高達19億美元，以及中個位數至低雙位數比例的銷售分成。

顯然，隨著人類對疾病認識的深入，長效小分子藥物在治療各種慢性病中的潛力，正在被認知。而除了針對順應性較差的患者群體，在眼部疾病、關節慢性病甚至癌癥群體中，也開始逐漸起風。

比如5月，強生公布其在研膀胱內靶向釋放療法TAR-210用于治療非肌層浸潤性膀胱癌患者的1期試驗積極結果。這種長效小分子療法，在31例患者可進行療效評估，完全緩解率達到90%。

當然，長效給藥制劑也面臨一些技術挑戰，比如，如何確定劑量大小和釋放持續時間，這與藥物效力和注射量限制有關；再比如，在微囊化和緩釋過程中蛋白質和其他生物制品的物理化學穩定性的管理。

但正如前文所說，技術、合成方法學和生物制藥研究等的進步，正在開創小分子藥物的全新格局。如今，無疑是探索與開發創新小分子藥物的最佳時機，一個充滿可能的時代已經到來。

       原文標題 : 長效小分子藥物起風了