研究人員報告稱，破壞一類糖基化修飾的蛋白質可以改善細胞修復，挽救神經元損失，并逆轉與神經退行性疾病相關的細胞變化。

賓夕法尼亞州立大學

7月2日消息

賓夕法尼亞州立大學（Pennsylvania State University，Penn State）研究人員領導的一項新研究表明，一類調節細胞修復并增強細胞生長信號系統的蛋白質，可能是阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病治療的一個有前途的新靶點。他們發現，破壞這些蛋白質所必需的糖基化修飾可以促進細胞修復，并逆轉神經退行性疾病中出現的細胞異常。研究于近日發表在《交叉科學》（iScience）雜志上，研究人員已獲得與該工作相關的專利。

研究于2024年7月2日發表在《iScience》（最新影響因子：4.6）雜志上

Penn State 埃伯利理學院（Eberly College of Science）生物化學與分子生物學教授、研究團隊負責人 Scott Selleck 說：“迄今為止，治療阿爾茨海默病的策略主要集中在疾病晚期的顯著病理變化上。盡管最近 FDA 批準的藥物通過靶向其中一種變化（淀粉樣蛋白積累），顯示出能夠適度減緩疾病的能力，但影響最早細胞缺陷的藥物可能為阻止或逆轉疾病進程提供重要工具。我們感興趣的是了解不僅在阿爾茨海默病中，而且在其他神經退行性疾病（包括帕金森病和肌萎縮側索硬化癥）中發現的最早的細胞變化。”

據阿爾茨海默病協會估計，美國約有 690 萬 65 歲以上的老年人患有阿爾茨海默病。盡管該病影響廣泛，但目前尚未就疾病的生物學原因或機制達成共識。Selleck 表示，被稱為硫酸乙酰肝素修飾蛋白（Heparan Sulfate–Modified Proteins）的細胞信號分子與阿爾茨海默病的發展有關，但其具體作用一直不明確。在這項研究中，研究團隊首先在表達阿爾茨海默病特征的人類細胞系和小鼠腦細胞中進行了一系列分析，結果表明這些蛋白質調節著在多種神經退行性疾病中已知受影響的細胞過程。

硫酸乙酰肝素修飾蛋白既存在于動物細胞表面，也存在于細胞間的基質中。這類蛋白質的名稱來源于一種帶有許多硫酸基團的糖聚合物，即硫酸乙酰肝素。硫酸乙酰肝素鏈附著在特定的蛋白質上，這種修飾使這些蛋白質能夠組裝信號復合物，影響細胞生長并影響細胞與其環境的相互作用。這些信號通路還調節自噬作用，這是一種細胞修復過程，可以清除細胞內的受損或功能障礙成分。

早老素基因PSEN1的突變會導致人類和經過基因改造以攜帶該基因的果蠅出現阿爾茨海默病的早期癥狀。Penn State 研究人員領導的一項新研究揭示，在果蠅中破壞硫酸乙酰肝素修飾蛋白可以抑制神經元死亡，并糾正阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病早期常見的其他細胞缺陷。圖中展示的是用標記物染色的完整果蠅大腦，該標記物指示細胞死亡——顏色越亮表示細胞死亡越多。上方：PSEN1基因缺陷的果蠅（阿爾茨海默病模型）顯示出高水平的細胞死亡。下方：通過破壞硫酸乙酰肝素修飾蛋白而得到挽救的果蠅大腦

“在多種神經退行性疾病的早期階段，自噬作用會受損，這意味著細胞的修復能力會降低，” Selleck 說，“在這項研究中，我們確定硫酸乙酰肝素修飾蛋白會抑制依賴自噬作用的細胞修復。更重要的是，我們的研究表明，通過破壞這些蛋白質糖基化的結構和功能，可以提高自噬作用的水平，從而使細胞能夠修復損傷。”

研究人員發現，在人類和小鼠細胞中，降低硫酸乙酰肝素修飾蛋白的功能也可以挽救神經退行性疾病早期出現的其他病理變化，改善線粒體的功能（線粒體負責細胞內的能量產生），并減少細胞內脂質（或脂肪化合物）的積累。

然后，研究人員在一種阿爾茨海默病動物模型（早老素蛋白缺陷的果蠅）中評估了硫酸乙酰肝素修飾蛋白的作用。早老素突變會導致人類和果蠅都出現早發性疾病，缺陷早老素會導致細胞死亡和大腦退化。在早老素缺陷的果蠅中，降低硫酸乙酰肝素鏈的功能抑制了神經元的死亡，并糾正了其他細胞缺陷。研究人員表示，這些結果與人類遺傳學研究的最新進展直接相關。

“攜帶早老素基因 PSEN1 突變的人會在 40 多歲時患上阿爾茨海默病。但如果他們還繼承了另一種特定蛋白質 APOE 的罕見遺傳變異，那么這種疾病就會被延遲，有時甚至延遲幾十年，” Selleck 解釋道，說明 APOE 在脂質轉運中起著重要作用，并與硫酸乙酰肝素結合。“這種 APOE 變異極大地減少了 APOE 與硫酸乙酰肝素的結合。我們的工作是在此基礎上進行了擴展，直接證明了硫酸乙酰肝素在涉及 PSEN1 和 APOE 的阿爾茨海默病病理中的作用。靶向產生硫酸乙酰肝素的酶可能為人類阻止神經退行性疾病提供一種方法。”

綜上所述，這些結果表明，破壞硫酸乙酰肝素修飾的結構可以阻斷或逆轉這些阿爾茨海默病模型中的早期細胞問題。

“我們挽救了動物模型中神經元細胞的損失、線粒體缺陷，并糾正了作為神經系統功能衡量標準的行為缺陷，” Selleck 說，“這些發現為未來的治療提供了一個有前景的靶點，這些治療可能挽救許多神經退行性疾病中出現的最早期的異常。”

研究人員還探討了當消除人類細胞產生硫酸乙酰肝素鏈的能力時，基因表達如何發生變化。他們發現，與晚發性阿爾茨海默病相關的約 70 個基因中，有超過 50% 的基因表達水平受到了調節，其中包括 APOE，這表明硫酸乙酰肝素修飾蛋白與更常見和晚發性的阿爾茨海默病之間存在聯系。

“我們迫切需要關注疾病進展過程中最早期的細胞變化，并開發能夠阻斷或逆轉這些變化的治療方法，” Selleck 說，“我們證明，通過改變一類蛋白質，即硫酸乙酰肝素修飾蛋白，可以阻斷神經退行性疾病中常見的自噬作用減少、線粒體缺陷和脂質積累等變化。我們認為這些分子是藥物開發的有前景的靶點。”

研究人員懷疑，破壞這條通路以促進細胞修復系統可能對于許多其他存在自噬缺陷的疾病也具有重要意義。

“操控這條通路的應用可能在多種人類醫學疾病中廣泛有用，” Selleck 說。

創立于1855年的賓夕法尼亞州立大學

參考文獻

Source：Pennsylvania State University

Potential new target for early treatment of Alzheimer's disease

Reference：

Altering heparan sulfate suppresses cell abnormalities and neuron loss in Drosophila presenilin model of Alzheimer's, iScience (2024). DOI: 10.1016/j.isci.2024.110256. www.cell.com/iscience/fulltext … 2589-0042(24)01481-0

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       原文標題 : 阿爾茨海默病早期治療的新潛在靶點