一項新研究詳細地描述了不同星形膠質細胞亞群在不同腦區和疾病階段對阿爾茨海默病的反應，為理解該疾病的細胞動力學提供了寶貴見解。

《醫學快訊》

12月10日

中樞神經系統中的星形膠質細胞支持神經元功能，維持血腦屏障，并促進大腦修復和穩態。這些細胞在阿爾茨海默病進展過程中的演變情況仍知之甚少，尤其是與神經元和其他細胞類型相比時。

麻省總醫院（Massachusetts General Hospital，MGH）、馬薩諸塞州阿爾茨海默病研究中心（Alzheimer's Disease Research Center，ADRC）、哈佛醫學院（Harvard Medical School）和艾伯維公司（Abbvie Inc.）的研究人員著手填補這一文獻空白。

他們發表在《自然-神經科學》（Nature Neuroscience）上的論文，迄今為止最詳細地描述了不同星形膠質細胞亞群在不同腦區和疾病階段對阿爾茨海默病的反應，為理解該疾病的細胞動力學提供了寶貴見解。

研究于2024年11月11日發表在《Nature Neuroscience》（最新影響因子：21.2）雜志上

該論文的資深作者 Sudeshna Das 博士說：“我們最近的論文源于一個日益增長的認識，即雖然神經元一直是阿爾茨海默病研究的重點，但其他重要的腦細胞，如星形膠質細胞，卻研究不足。”

“星形膠質細胞在維持大腦健康和功能方面發揮著至關重要的作用，然而它們在阿爾茨海默病中的作用卻相對缺乏研究。受近年來組學技術進步的啟發，這些技術極大地增強了我們對分子通路的理解，我們試圖更深入地探討‘無名英雄’星形膠質細胞在阿爾茨海默病中的作用。”

 Das 及其同事最近研究的主要目標是了解星形膠質細胞在阿爾茨海默病進展中的作用。為此，他們觀察了阿爾茨海默病不同階段受影響腦區星形膠質細胞的轉錄組變化。

“我們利用來自五個代表阿爾茨海默病病理典型進展過程的腦區的 60 多萬個細胞核的單核 RNA 測序數據，進行了廣泛的研究，” Das 說道。

“這些樣本取自 32 名供體，包括健康對照者以及患有晚期阿爾茨海默病神經病理改變（ADNC）的患者。我們的星形膠質細胞轉錄組數據集是目前最大的之一。”

利用這些實驗方法，Das 及其同事能夠揭示阿爾茨海默病進展過程中影響星形膠質細胞的空間和時間變化。然后，他們通過免疫組織化學（允許可視化組織中的蛋白質）和使用 RNAscope 的熒光原位雜交（一種能夠在組織樣本中檢測RNA序列的方法）驗證了他們的發現。

“我們確定了各種星形膠質細胞亞群，它們根據腦區和疾病階段表現出不同的反應，” Das 說。“在晚期阿爾茨海默病神經病理改變的腦區，維持大腦突觸功能的穩態星形膠質細胞數量減少，而反應性、疾病相關的星形膠質細胞比例增加。”

星形膠質細胞亞群及其在阿爾茨海默病中的進展

Das 及其同事還發現了新的“中間”星形膠質細胞狀態，這些狀態似乎是穩態星形膠質細胞和反應性星形膠質細胞之間的過渡。這些中間狀態在不同腦區和阿爾茨海默病的不同階段似乎有很大差異。

“研究還發現了新的星形膠質細胞狀態：一種富含營養因子的亞群，其數量隨著病理階段的進展而減少，以及一種最初對病理有反應但最終在終末期恢復到基線水平的‘耗竭’亞群，” Das 說，“這種新狀態表明，在慢性暴露于神經病理的情況下，星形膠質細胞的反應會耗盡。”

該研究團隊對星形膠質細胞反應的詳細圖譜有助于理解阿爾茨海默病的進展。未來，它可能會激發更多專注于阿爾茨海默病中星形膠質細胞的研究，可能為開發新的治療干預措施提供信息。

“我們與艾伯維公司的同事還研究了阿爾茨海默病中小膠質細胞、內皮細胞和神經元的進展，” Das 補充道，“我們的下一步將是了解這些細胞如何與其他細胞相互作用以驅動阿爾茨海默病神經退行性病變。為此，我們將利用空間轉錄組學來繪制這些細胞在腦組織原位中的基因表達模式。”

通過繪制腦組織內不同細胞類型的基因表達模式，Das 及其同事可以對它們的空間組織和與阿爾茨海默病的關系獲得新的見解。在未來的研究中，他們還希望使用阿爾茨海默病的細胞或動物模型來確定他們發現的任何分子過程是否可能成為治療靶點，從而有助于推進阿爾茨海默病的治療。

創立于1811年的麻省總醫院

參考文獻

Source：Massachusetts General Hospital

Detailed mapping shows how astrocytes change throughout the progression of Alzheimer's disease

Reference：

Serrano-Pozo, A., Li, H., Li, Z. et al. Astrocyte transcriptomic changes along the spatiotemporal progression of Alzheimer’s disease. Nat Neurosci 27, 2384–2400 (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01791-4

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       原文標題 : 詳細圖譜揭示了星形膠質細胞在阿爾茨海默病進展過程中的變化