-01-導讀

胰腺癌（Pancreatic Cancer, PC）被稱作“癌癥之王”，其發病率與死亡率幾乎持平，是醫學領域最為棘手的惡性腫瘤之一。據最新統計，胰腺癌占歐美新發癌癥的3%，80%的患者確診時已處于局部晚期或轉移階段，5年生存率不足10%。在中國，隨著飲食結構改變和老齡化加劇，胰腺癌發病率逐年攀升，但其早期診斷率不足20%，治療手段長期停滯，患者生存獲益極為有限。 

為什么胰腺癌如此致命？首先胰腺位于腹膜后，早期癥狀隱匿，常被誤診為胃炎或糖尿病；其次胰腺癌分子特性復雜，KRAS、TP53等高頻突變驅動腫瘤侵襲和耐藥；另外還有免疫微環境抑制，致密間質屏障與免疫細胞浸潤不足，使傳統治療舉步維艱。

-02-胰腺癌的分子特征

PC的分子特征表現出高度復雜的特性，PC中的高頻基因突變包括KRAS（93%）、TP53（72%）、CDKN2A（30%）、SMAD4（32%）、RNF43（7%）、ARID1A（6%）、TGF-βR2（5%）、GNAS（8%）、RREB1（5%）和PBRM1（4%），此外，通過聯合分析也發現了其他具有較低發生頻率的突變。GATA6、ERBB2、KRAS、AKT和MYC的擴增以及CDKN2A、SMAD4、ARID1A和PTEN的缺失是最常見的體細胞畸變。

在8%的患者中觀察到已知易感基因的種系突變，如BRCA1/2、PALB2、TP53、CDKN2A、ATM、PRSS1、STK11、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM，在KRAS野生型腫瘤中顯著富集。這些腫瘤經常存在RAS-MAPK途徑的突變，導致其過度激活。

此外，這些樣本中的蛋白質表達譜顯示mTOR途徑具有高活性。對DNA甲基化的分析，結合mRNA表達數據，顯示了幾個基因的超甲基化，特別是腫瘤抑制基因或調節因子miRNA的編碼基因，其導致隨后的表觀遺傳沉默。

基于PC分子生物學和靶向治療的特征，近25%的PC患者可能是精準醫療的候選對象。許多基因組改變可以通過特定的藥物來治療。

-03-胰腺癌治療現狀

胰腺癌主要治療手段包括手術切除、化療、放療等，但治療效果均不理想。胰腺癌手術切除率低（約20%），根治性切除被認為是胰腺癌治愈的唯一希望，但基于胰腺特殊的解剖關系和胰腺癌特有的生物學行為，手術后5年生存率僅為20%，80%患者在術后2年復發轉移，且手術切除創傷大、風險高。

近30年來為數眾多的化療藥物成功用于臨床，但化療總體有效率僅為30%左右，且提升很慢，化療的不良反應也不容忽視。胰腺癌對放療中度敏感，但由于胰腺解剖位置特殊，周圍被胃和小腸等對放療高度敏感的臟器覆蓋，使放射治療的劑量難以提升到治療劑量，且不良反應大、風險高。

近年來，靶向及免疫治療等精準藥物療法的出現，為晚期或轉移性的胰腺癌帶來了新的治療方向。目前，美國FDA已經批準4款靶向藥物、1款免疫藥物用于胰腺癌。

Erlotinib(厄洛替尼)：研究顯示，與對照組相比，Erlotinib+吉西他濱組的胰腺癌1年生存率顯著增長（24% vs 19%）；無進展生存期顯著改善；疾病緩解率顯著提高（59% vs 49%）。

Olaparib (Lynparza)：研究結果顯示，與對照組相比，Lynparza使gBRCAm轉移性胰腺癌患者的無進展生存期延長了近一倍（中位PFS：7.4個月 vs 3.8個月）、疾病進展或死亡風險顯著降低了47%。

Larotrectinib (Vitrakvi)：研究顯示，對于年齡為4個月至76歲的患者，針對包括胰腺癌在內的17種不同癌癥治療的總體緩解率為75%。

Entrectinib (Rozlytrek)：研究顯示，治療NTRK融合陽性實體瘤（包括胰腺癌）的緩解率達到57%。

Keytruda：2017年5月，Keytruda獲美國FDA批準，成為第一個基于微衛星不穩定性高（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）生物標志物的抗癌藥物，用于治療MSI-H或dMMR實體瘤（包括胰腺癌）患者，無論腫瘤類型如何。2020年，美國FDA再次擴大適應癥，批準Keytruda應用于高腫瘤突變負荷的癌癥患者（包括胰腺癌）。

-04-研發前沿：靶向藥物與個體化治療曙光

近年來，針對胰腺癌的創新療法不斷增多，這為胰腺癌治療提供了新的選擇。

1. 靶向治療：精準打擊腫瘤弱點

PARP抑制劑：奧拉帕利是首個獲批用于BRCA突變胰腺癌維持治療的靶向藥，III期POLO試驗顯示其將無進展生存期延長近一倍。 此外，有多種PARP抑制劑，如Veliparib，Rucaparib，Talazoparib，正在進行的單藥或與不同藥物聯合使用治療晚期PC患者的研究。

KRAS抑制劑：由于KRAS突變在PC中的普遍性，靶向KRAS或其下游通路可能在PC中至關重要。針對KRAS G12C突變的sotorasib已進入II期臨床，初步數據展現應答潛力；

Claudin18.2靶向藥：在CLDN18.2陽性胃癌中驗證療效的抗體藥物（如zolbetuximab）正嘗試拓展至胰腺癌。 

2. 免疫治療：突破“冷腫瘤”困境

免疫檢查點抑制劑：目前，PC免疫治療的唯一潛在目標人群是微衛星高不穩定性（MSI-H）腫瘤患者亞群，其中pembrolizumab顯示了令人滿意的ORR。然而，該亞組僅代表一小部分（小于1%）PC患者。

靶向腫瘤微環境：2024 年 ESMO 大會中公布了抗CD39抗體TTX-030一線治療轉移性胰腺癌患者的1期臨床試驗結果。TTX-030能夠阻止免疫抑制性胞外腺苷的生成，研究顯示，TTX-030一線治療轉移性胰腺癌中位總生存期（OS）達到19.1個月。 

CAR-T療法：針對MUC1、CEA等抗原的CAR-T細胞在早期試驗中顯示局部響應，但實體瘤微環境抑制仍是瓶頸； 

雙特異性抗體（BiTE）：Tarlatamab獲批用于小細胞肺癌后，同類藥物正探索胰腺癌中的聯用策略。     

3. 新型藥物研發：ADC與細胞療法并進

ADC藥物：靶向uPAR的抗體偶聯藥物在胰腺癌的臨床前研究中展現出有希望的結果；

CAR-NK療法：工程化NK細胞靶向PD-L1或HER2，初步臨床前數據顯示腫瘤殺傷潛力。

-05-未來方向：多組學驅動的個性化醫療

胰腺癌的異質性要求治療策略從“一刀切”轉向“量體裁衣”，未來突破將聚焦于：

液體活檢技術：通過ctDNA檢測動態監控基因變化，指導用藥調整；

多組學整合：結合基因組、轉錄組、蛋白質組數據，繪制個體化治療圖譜；

聯合治療策略：“靶向+免疫”“化療+代謝調節”等組合可協同克服耐藥；

人工智能預測模型：利用AI分析臨床與分子數據，優化治療方案選擇。

-06-結語

胰腺癌的治愈之路雖道阻且長，但分子分型技術的革新與靶向藥物的涌現讓患者看到希望。隨著多學科協作深化、生物技術革新和全球臨床試驗網絡的擴展，胰腺癌的個體化治療正從“小眾探索”走向“主流實踐”。相信在我們的共同努力下，“癌王”終將被攻克！

參考文獻：

1.Hacking Pancreatic Cancer:Present and Future of Personalized Medicine. Pharmaceuticals (Basel). 2021Jul; 14(7): 677.

       原文標題 : 胰腺癌個性化醫療：破局困境，探尋希望之路