2018年12月24日，獨家獲悉，浙江霍徳生物工程有限公司（簡稱：霍徳生物）已經完成了數千萬元人民幣的A輪融資。

本輪融資由上海達泰領投，探針資本擔任獨家財務顧問，所募集資金將用于細胞治療相關的臨床前試驗、以及生產和研發等固定投入和前期市場開拓。由于技術的優越性，霍德生物從2017年成立至今獲得了來自杭經開創投、合力投資、賽伯樂的資金支持1200萬元人民幣。

從基礎科研到技術創業

如果沒有選擇創業，范靖博士會按照原有的人生軌跡在美國科研機構取得教授頭銜，繼續基礎醫學研究。

2012年，從加拿大不列顛哥倫比亞大學取得神經學博士學位后，范靖進入美國約翰霍普金斯大學Ted Dawson和Valina Dawson教授實驗室繼續其在神經疾病的致病機制上的博士后研究工作。

現在想來，這里應該是她人生至關重要的轉折地。

在霍普金斯神經科及細胞工程研究所這個頂級的神經疾病實驗室，范靖與其他的科學家同事擁有充足的實驗室科研經費，并且在全美連續21年排名第一、聯邦資助最高的醫學院的平臺環境下，潛心從事神經領域最前沿的疾病研究。

神經疾病研究界最大的痛點就是幾乎無法獲得人的活體神經細胞或大腦組織用于神經疾病研究，而動物作為神經疾病模型與人的機制和表型等有著巨大的區別。人誘導多能干細胞（human iPSC）重編程和從多能干細胞（包括iPSC和胚胎干細胞ESC）誘導分化得到神經細胞等技術的出現，極大的促進了包括神經疾病研究。

Dawson實驗室當時正在試圖用人的大腦神經細胞來驗證以前實驗室在動物疾病模型上的重要發現，并試圖用人的細胞來進行靶向小分子藥物的篩選和驗證，以及信號通路和新藥物靶點的發現。

但是，當時所有主流的神經分化方法得到的神經細胞都存在不夠成熟和功能性的缺陷。

為了解決這個難題，Dawson實驗室的徐金翀（原德國漢堡大學神經學博士，也同是霍德生物的創始人 ）通過2年的摸索，建立了模擬神經發育的、全新的從多能干細胞誘導分化得到極純的人神經干細胞和各種成熟穩定的神經細胞的RONA方法。范靖加入課題組后，在徐金翀的幫助下尋租掌握了RONA技術，并且獨立應用這種技術產出人大腦皮層細胞，進行了中風及神經退行性疾病模型的構建和下游通路的確認、以及小分子藥物的驗證。

隨后，范靖應用該分化方法得到的人體外疾病模型和小鼠模型，獨立發現和確認了神經元死亡通路中重要的缺失一環，填補了實驗室和科學界一直未知的空白。

范靖興奮地準備撰寫自己博后期間的第二篇一作學術論文并投稿至Nature Cell Biology 雜志。在2016年與徐金翀博士共同一作（50%貢獻）的Science Translational Medicine一文被接收后，范靖又在短時間內能產出另一篇95%貢獻的一作文章，這得到了Dawson教授夫婦的極大認可。

2016年底，在國際干細胞及神經學年會上與同行和公司交流后，范靖清楚地意識到這種技術的商業潛力。該技術能在體外大量而穩定的得到具備人六層大腦皮層細胞的人神經體系，其興奮性和抑制性神經元的比例、以及中間神經元的亞型和人的大腦幾乎一樣，神經細胞產量、批次穩定性、成熟度和功能性，遠超現在哈佛、斯坦福、威斯康星麥迪遜等幾大主流的方法和市場上同類型公司。

更加令人激動的是，實驗室同事把RONA法分化得到的神經前體細胞移植注射到腦梗塞的免疫缺陷小鼠大腦受損區域后，這些移植的人的細胞一個月后在小鼠腦內80%分化成了功能大腦皮層細胞，剩下的分化成了膠質細胞等大腦細胞。分化成但神經束生長可以到達對側大腦以及運動的核區，而且小鼠的偏癱癥狀與沒有注射這些細胞的對照組相比有了顯著的持續改善。

這一實驗結果讓整個課題組都十分興奮，因為中風導致的大腦神經細胞死亡和造成的偏癱是目前沒有任何治療方案的。細胞治療，也即“替補回去自己的功能性大腦細胞并能再次形成神經連接”將會是一個真正的突破口！

不僅如此，他們預期同樣的細胞治療策略將在腦溢血、顱腦損傷等造成的偏癱上有類似的治療效果，并對老年癡呆、帕金森、自閉癥等疾病造成的認知和運動障礙等也會有一定效果。

徐金翀和范靖意識到，這項技術有可能給神經性疾病的治療帶來真正的變革。

“2016年底我們開始意識到這項技術巨大的產業化價值，我們希望能讓廣大的科研界、藥企研發部門和神經疾病患者享受到這項技術帶來的產品福利，而不只是供我們閉門做科研。”范靖表示。

這期間，不少公司都希望他們，或者希望能夠與其達成技術轉讓協議。但這些邀請也讓他們感到顧慮：只是轉讓技術或者加入一家公司，能確保這一優勢技術真正轉化和實現最終的價值嗎？

同做為神經疾病科學家，兩人都有非常強的使命感，希望能最終實現為神經疾病患者提供治療的理想。

經過近半年的討論后，加上看到國內生物醫藥研發和投融資的環境越來越好，他們最終決定由范靖博士全職回國成立公司，確保技術落地。

于是，時年35歲的范靖，這名在科研領域耕耘14年的科研工作者，推開了實驗室的大門，勇敢地走向了波瀾壯闊的創業世界。

細胞治療，神經性疾病治療的新思路

干細胞技術，又稱為再生醫療技術。從理論上講，可以通過對干細胞進行分離、體外培養，最終得到新的細胞組織和器官，實現對臨床疾病的治療。自2009年EMA批準Chondro Celect用于膝關節軟骨缺陷以來，全球共有9款干細胞產品上市。

這些產品大多用于骨修復以及關節炎疾病，但在范靖涉足的神經性疾病領域，仍然是一片市場空白。

不僅僅是干細胞治療，在整個神經性疾病領域都鮮有治療方案。巨頭藥企在其中持續傾注了大量資金，但直至目前，大部分 神經性疾病新藥研發并未取得實質性成功。

2016年Eli Lily’s公司solanezumab臨床試驗失敗

2017年9月Axovant公司推出的intepirdine III期臨床試驗失敗

2018年初Lundbeck公司推出的idalopirdine臨床試驗失敗

2018年Pfizer宣布停止阿爾茲海默癥和帕金森治療藥物研發

尤其是阿爾茲海默癥，這種疾病的致病原因尚不明確，也尚無法治愈。現在藥物只能緩解其癥狀，并且超過14年沒有新藥。

諾獎級技術，助力神經性疾病研究

據WHO統計，全球有幾億神經性疾病患者，包括腦卒中、顱腦損傷、脊髓損傷、老年癡呆、帕金森、自閉癥、精神分裂癥、抑郁癥等大病種的200多種疾病，超過了糖尿病、心腦血管病和癌癥人群的總和。

2017年Ness-China 發表在《Circulation》上的最新統計數據，中風（腦卒中）幸存者在中國就高達1100萬，且每年新增130萬人。

由于大部分缺乏有效的治療方式，神經性疾病及其后遺癥的治療需求非常迫切。但是化藥抗體藥等新藥研發周期長且很難實現實質性突破，在市場和社會的推動下，世界各國科學家開始尋求包括細胞治療在內的其他治療方案。

成人大腦內是否有極少數神經干細胞仍然存在爭議，考慮到其難獲取性和數量功效也都不足以滿足神經疾病治療的需求。在神經分化技術成熟以前，大部分臨床研究和神經干細胞治療公司采用的是胎兒來源的神經干細胞。

這些胎兒神經干細胞不僅有倫理問題（主要為膠質前體），而且由于所取的發育階段不同以及個體差異，很難達到同質性和批次穩定，從而影響功能穩定性和成藥性。

因此，當從多能干細胞分化得到大量、均一、穩定的神經干細胞和功能性的神經細胞的技術在2012年以后逐漸涌現和趨于成熟后，新的細胞替代療法的研究才逐漸興起。

日本京都大學所進行的iPSC分化得到視網膜上皮細胞（RPE）用于治療老年黃斑眼疾，分化的多巴胺神經細胞移植治療帕金森均在臨床I期顯示了良好的安全性和有效性。

美國Lorenz Studer教授也應用iPSC分化多巴胺神經細胞，并通過顱內注射的方式來治療帕金森疾病。該試驗已經在猴子實驗取得成功，在預備FDA臨床I期實驗。

中國周琪院士團隊也應用胚胎干細胞分化得到的細胞移植治療這兩種疾病，目前臨床研究I期的早期結果也顯示了同樣好的安全性和療效。

此外，由多能干細胞分化得到能分泌胰島素的β胰島細胞移植治療I型糖尿病等其他領域的研究也在逐步涌現。

由于技術壁壘高，出現晚，目前類似的新型細胞替代治療大部分在臨床前動物試驗階段。但由于不僅限于旁分泌作用幫助自身已有細胞的再生，而是能大量補充功能性的新細胞，被科學界十分看好。

誘導分化得到的神經干細胞和神經細胞替代移植治療的原理與傳統干細胞不同，其技術壁壘非常高，被稱為第二代干細胞技術。

提取個體血液或皮膚細胞經重編“返老還童”為自體的iPSC全能干細胞后，在體外可通過誘導分化培養出神經干細胞或功能型神經細胞，對腦卒中（包括腦梗和腦溢血）等的中重度大腦損傷（大量神經細胞死亡，且神經元自身不可再生），需將制備好的神經前體細胞通過顱內3D立體定位移植注射的方式送達損傷區附近，使得這些前體細胞在腦內自發分化為各種功能性的大腦皮層神經細胞（占存活細胞的80%以上）以及膠質細胞等，慢慢和原有的神經網絡重新形成連接。

另外，這些神經干細胞或前體細胞本身也能分泌多種神經因子，在早期促進移植細胞的存活，和周圍神經細胞的聯系。

在諸多干細胞中，由誘導多能干細胞(iPSCs)和胚胎干細胞分化出的神經干細胞在各方面表現出產量和質量的優勢，更能滿足臨床治療產品開發的要求。

2006年日本京都大學Shinya Yamanaka在世界著名學術雜志《細胞》上率先報道了誘導多能干細胞的研究，Yamanaka也因此獲得了2012年的諾貝爾生理學和醫學獎。

iPSCs的優點在于其多向分化潛能與自體性，在形態、基因和蛋白表達、表觀遺傳修飾狀態、細胞倍增能力、類胚體和畸形瘤生成能力、分化能力等方面都與胚胎干細胞相似。并在在獲取難度和倫理上，相比胚胎干細胞更具可行性。

基于iPSC和分化的細胞及類器官的的體外人源遺傳疾病模型，能夠更直接的對人類疾病進行模擬，為科學家及藥企對疾病致病機理研究、藥物篩選提供了新的途徑。

霍德生物獨一無二的RONA神經細胞分化技術,能大量、穩定分化iPSC和胚胎干細胞細胞為最高純度的神經干細胞，大腦各亞型神經細胞和3D迷你大腦，并且是目前國際上真正能完全模擬人大腦的組成和達到成熟功能的方法。

全球領先的技術平臺布局全產業

1、下游：細胞治療攻克難治愈神經性疾病

神經干細胞及相關治療已經有不少技術進入臨床應用階段，如帕金森癥、中風、顱腦損傷、脊髓損傷等。國內外大量臨床前實驗、臨床一期、二期的試驗顯示出很好的移植療效。

除了前文提到的用iPS干細胞治療帕金森，神經干細胞治療還正在被嘗試用于阿爾茲海默癥、肌萎縮側索硬化癥（漸凍癥）等目前無治療措施的神經性疾病。

據了解，目前密歇根大學 Feldman 博士等研究者團隊正在嘗試使用人類脊髓源性神經干細胞移植治療肌萎縮側索硬化癥。FDA批準了其在C3-C5 段脊髓區注射 HSSC 的研究，該區域涉及膈肌運動神經元。

盡管尚未有產品上市，但iPS神經干細胞治療已經在神經性疾病、尤其是在目前無措施的神經性疾病領域表現出潛力。

而依托國際領先的創新RONA細胞分化技術和Johns Hopkins University 醫學院“產學研”平臺，霍德生物也在積極布局神經干細胞治療的管線。

在中風治療上，在約翰霍普金斯大學已經取得了神經前體細胞移植治療中風小鼠的試驗數據，目前文章正在投稿中。

目前，除擔任中國霍德的科學顧問外，Dawson教授夫婦也決定加入香港和美國霍德公司，共同推進中風及其他的細胞治療管線的雙報。

目前霍德生物的治療用細胞類產品將先使用HLA配型較大的通用細胞，目前正處于臨床前試驗中。

“盡管第二代干細胞技術會比第一代技術進入臨床要晚，但在疾病治療效果上有直接細胞替代和批次穩定的優勢，完全可以迎頭趕上第一代神經干細胞技術公司的產品。”范靖堅定地說。

2、中游：合作藥企，為新藥研發提供有力工具

除了直接進入干細胞治療領域外，霍德生物也在通過與為藥企提供iPSC分化的神經細胞和類腦器官用于疾病研究和藥物篩選，從而布局中游環節。

全球每年在中樞神經系統疾病制藥產業的R&D投入總額大約800億美金，但由于人腦結構、機制復雜，人源腦組織難以獲取，人與動物的種屬差異等，神經性疾病的研究缺乏好的疾病模型。這些原因使得本就困難的新藥研發變得更加撲朔迷離，盡管每年都在繼續投入，但神經性藥物的研發并沒有取得實質性突破，失敗率極高。

動物細胞與人源細胞存在差異，這是在新藥研發過程中越來越清晰的認知，但在神經分化技術出現之前要獲取到人腦源組織細胞何其困難。

因此，當iPSC及分化技術被應用于體外獲取各種人體細胞后，科研機構開始用這些人的細胞研究疾病機制、國際大藥企也紛紛建立自己的iPSC分化部門，用分化得到人的肝、心肌和神經細胞等來進行臨床前藥物篩選和藥物毒性測試。

CiPA提案的提出也正是考慮到不同人群的遺傳背景對藥物毒性預測有極大影響，主張將iPSC分化的心肌納入藥物的心肌毒性評價。

霍德生物利用現有的RONA技術平臺，可以解決現有分化神經細胞和3D類腦器官不夠成熟，不能模擬大腦的穩定組成，批次產量和穩定性難以滿足藥物篩選需求的難題，為制藥企業和科研機構提供最優的神經細胞、分化試劑盒產品，以及其他配套服務。對醫院而言，他們還可以聯合利用這些技術和產品進行細胞移植治療或神經干細胞外泌體的動物實驗等。

目前公司已經有Vertex、Genentech的試用訂單，且與諾華、禮來、默克、葛蘭素史克等均在洽談針對藥物研發的相關合作。此外，公司與美國國立衛生研究院、美國約翰霍普金斯大學、北京大學、浙江大學、中科院等多家國內外實驗室也將展開多項科研合作項目。

3、上游:細胞存儲

在藥物研發和細胞治療環節的延伸，霍德生物完成了中游和下游產業的布局。但新型自體干細胞治療的上游首先依賴患者iPSC干細胞的制備和存儲，即首先要存儲到患者的干細胞。

誘導多能干細胞（iPSC）擁有易獲得性、全能分化（包括造血干細胞、間充質細胞、皮膚、軟骨、心肌細胞、肝細胞、視網膜細胞、大腦神經細胞、毛囊細胞等等）、無數量限制等優點，非常適合作為自體干細胞存儲的種子干細胞。

采用目前最新的iPSC和分化技術，霍德生物能做到安全、高效、符合GMP要求及長期儲存，以及可以幫助提前分化到所需的組織干細胞及細胞進行存儲，可在急性疾病時可以快速提取用于獲批的臨床或臨床研究，從而爭取寶貴的生命和減少后遺癥。

“細胞存儲業務我們目前還沒有開始，但確實是我們希望進入的一個領域。”她如是說道。

她告訴動脈網，盡管目前干細胞存儲的市場滲透率僅1%，他們仍然希望推廣iPSC細胞存儲的概念，讓大家能接觸到科技的最前沿和多一些選擇。

二代干細胞技術與時代機遇 

為了能快速推進項目落地，范靖從霍普金斯大學辭職后一個人回到國內，從零開始，找錢、招員工、找場地。

相比創業，大學環境好比是科研人員的象牙塔。從象牙塔出來之后，范靖要學著從一個單純的科研人員，轉變為面面俱到的創業者。

由于辭職后重新開始談融資和談合作，一開始她跟不少朋友借錢。“最困難的時候家里所有的錢就剩2000美金，而加上兩個小孩上幼兒園和房子，每個月美國家里的開銷就在6000美金。”范靖回憶道，“全靠先生一個人撐著，和家人朋友們的支持。“

“非常感謝投資方的信任和支持，我們才有機會建立符合干細胞臨床制劑生產規范的車間和平臺，做創新技術的轉化。也非常感謝愿意跟著我一起吃苦一起領著低薪努力奮斗但伙伴們。”她不禁感嘆，沒有堅定的信念、持久的耐心，做創新藥是幾乎不可能的，更不用說想要做中風的第一個創新細胞藥物。”

“我們比較幸運，正好碰上了國內細胞治療正要進入規范發展時期，各種政策和規范紛紛出臺。”范靖這樣告訴動脈網。這樣的一個契機使得他們能有正規的優勢和很多已經開展了多年臨床研究的間充質等治療項目站在同一起跑線上公平競爭。

據了解，目前公司已經與陸軍總醫院八一腦科醫院、邵逸夫醫院、以及湘雅醫院三家具有干細胞臨床試驗資質的醫院達成了臨床研究的合作意向。接下來，霍德生物的主要任務是讓細胞類產品取得臨床備案，進入臨床試驗。

“我們希望最快2020年中能夠開展臨床試驗。”范靖表示。

范靖最近代表霍德生物在第六屆“東升杯”國際創業大賽上也喜獲特等獎100萬元及創業場地等大獎。

“對于方向正確、真正有技術壁壘的創新型企業來說，我認為這是一個好的創業時代。”她補充道。