5月29日，動脈新醫藥獲悉，國家藥品監督管理局藥品審評中心組織起草發布了《真實世界證據支持藥物研發的基本考慮（征求意見稿）》。為鼓勵研究和創制新藥的要求，考慮到藥物臨床研發過程中，存在臨床試驗不可行或難以實施等情形，利用真實世界證據用以評價藥物的有效性和安全性成為可能的一種策略和路徑。

2019年4月4日，FDA基于真實世界數據（RWD， real world data）批準了輝瑞的愛博新（Ibrance）一項新適應癥：與芳香化酶抑制劑或氟維司群（fulvestrant）聯合，可用于治療患有HR ＋、HER2－轉移性乳腺癌的男性患者。

FDA此次批準主要基于美國電子健康記錄數據，以及IQVIA保險數據庫、腫瘤大數據公司Flatiron的乳腺癌數據庫、輝瑞全球安全性數據庫收錄的Ibrance上市后在真實世界的男性患者的用藥數據，而非臨床試驗或臨床表現評價。通常來說，FDA對藥物的審批是基于其開放性Ⅲ期臨床試驗，但對病例非常少見且療效相當顯著的藥物，也可以單臂試驗作為審評依據，即使是生物類似藥的審批，也需要嚴格的等效臨床表現評價。這是FDA首次基于真實世界數據審批的藥物適應癥，。

美國FDA在《21世紀治愈法案》的推動下，在2017－2018年先后發布了《使用真實世界證據以支持醫療器械監管決策》、《臨床研究中使用電子健康檔案數據指南》和《真實世界證據計劃的框架》等文件。

藥物研發過程中，對于某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病等情形，常規的臨床試驗可能難以實施，或需高昂的時間成本，或存在倫理問題，因此近年來如何利用真實世界證據用以評價藥物的有效性和安全性，成為國內外藥物研發中日益關注的熱點問題。

《真實世界證據支持藥物研發的基本考慮（征求意見稿）》定位于支持藥物研發，且基于以上背景和現有經驗，提出基本考慮，旨在厘清藥物研發中真實世界研究的相關定義，明確真實世界證據在藥物研發中的地位和適用范圍，探究真實世界證據的評價原則，以期為工業界利用真實世界證據支持藥物研發提供科學可行的指導意見。

本指南的起草小組基于藥審中心與南方醫科大學戰略合作建立的三方學術協調委員會，由學術界、制藥工業界和監管機構代表共同組成，保證了本指南高效、高質量完成。本指南自2018年11月正式啟動，分別于2019年1月12日和3月30日召開研討會，歷時6個月最終形成該征求意見稿，完整內容如下：

真實世界證據支持藥物研發的基本考慮

一、 引言

1背景與目的

隨機對照臨床試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）被認為是評價藥物有效性的“金標準”，并為藥物臨床試驗普遍采用。RCT嚴格控制試驗入組與排除標準和其它條件，并進行隨機化分組，因此能夠最大限度地減少影響因果推斷的因素，使得研究結論較為確定，所形成的證據可靠性也較高。但RCT亦有其局限性：嚴苛的入排標準可能會使試驗人群對目標人群的代表性變差；所采用的標準干預與臨床實踐用藥不完全一致；有限的樣本量和較短的隨訪時間導致對罕見不良事件探測不足等。這些局限性使得RCT的研究結論外推于實際臨床應用時面臨挑戰。此外，對于某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病，常規RCT或難以實施，或需高昂的時間成本，或可能引發倫理問題。因此，在藥物研發領域如何利用真實世界證據（Real World Evidence，RWE），或者將其作為RCT的輔助證據，用以評價藥物的有效性和安全性，已成為全球相關監管機構、制藥工業界和學術界共同關注且極具挑戰性的問題。

首先，我們需要從概念上厘清真實世界證據的定義和內涵。

其次，作為真實世界證據基礎的真實世界數據（Real World Data，RWD），其能否、或如何起到充分的支撐作用，涉及諸多亟待商榷的問題，包括數據來源、數據標準、數據質量、數據共享、數據的基礎建設等。

其三，監管法規的真空。目前國際上尚無成熟的相關法規出臺，在沒有成熟經驗的情況下，如何制定適合我國制藥行業現實的指南需要積極的探索研究和創新。

其四，評價真實世界證據的方法學有待規范。真實世界證據源于對真實世界數據的正確和充分分析，所采用的分析方法主要是因果推斷方法，涉及較復雜的模型與模型假設、相應的協變量篩選、混雜因素識別、中間變量及工具變量定義等，這對統計分析人員提出了更高的要求，也對法規的制定提出了迫切需求。

其五，真實世界證據的適用范圍有待明確。真實世界證據的主要作用是與傳統臨床試驗提供的證據互為補充，綜合形成完整而嚴謹的證據鏈，提高藥物研發的科學性和效率，而非替代之。因此，需要根據藥物研發的現實情況明確真實世界證據的適用范圍，并能夠隨現實情況變化進行調整。

鑒于上述原因，本指南旨在厘清藥物研發中真實世界研究的相關定義，明確真實世界證據在藥物研發中的地位和適用范圍，探究真實世界證據的評價原則，以為工業界利用真實世界證據支持藥物研發提供科學可行的指導意見。

2國內外監管機構在法規或指南制定方面的進展

2009年2月美國的經濟復蘇刺激法案（The American Recovery and Reinvestment Act）對實效比較研究（Comparative Effectiveness Research，CER，見詞匯表）起到了巨大推動作用。基于CER的真實世界環境的背景，真實世界研究（Real World Research／Study，RWR／RWS）的概念被提出。

美國于2016年12月通過《21世紀治愈法案》（21st Century Cures Act），旨在鼓勵美國食品藥品監督管理局（the Food and Drug Administration，FDA）開展研究并使用真實世界證據以支持藥物和其它醫療產品的監管決策，加快醫藥產品的開發。在該法案的推動下，2017－2018年FDA先后發布了《使用真實世界證據以支持醫療器械監管決策》、《臨床研究中使用電子健康檔案數據指南》和《真實世界證據計劃的框架》。

歐盟藥物管理局（European Medicines Agency，EMA）在2013年發布了《阿爾茨海默病疾病進展和臨床試驗評估的數據驅動模型新方法的意見書》，討論了利用真實世界中觀察性數據建立疾病進展模型的技術細節。EMA于2014年啟動了適應性許可試點項目（Adaptive Licensing Pilot），用以評估利用觀察性研究數據輔助決策的可行性。2016年11月發布了《藥物上市后有效性評價科學指南》。

日本醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）在人用藥品技術要求國際協調理事會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use， ICH）層面提出更高效利用真實世界數據開展上市后藥物流行病學研究技術要求新議題的國際協調。

我國系統性開展使用真實世界證據支持藥物研發和監管決策的工作尚處于起步階段。國家藥監機構在審評實踐中已經開始應用真實世界證據，例如2018年批準的擴展貝伐珠單抗（Bevacizumab）聯合以鉑類為基礎的化療方案，采用三項回顧性研究結果作為真實世界證據支持最終決策。另一個案例是某藥上市后開展前瞻性、觀察性真實世界研究，以提供更充足的有效性和安全性證據。

二、 真實世界研究的相關定義

廣義的真實世界研究既包括以自然人群為對象的研究，也包括以臨床人群為對象的研究；后者所得到的真實世界證據既可用于支持醫療產品研發與監管決策，也可用于其它科學目的。本指南僅限于用于支持醫療產品研發與監管決策的真實世界研究（見下圖）。

圖1從RWD到支持醫療產品監管決策RWE的路徑

我們將真實世界研究定義為：在真實世界環境下收集與患者有關的數據（真實世界數據），通過分析，獲得醫療產品的使用價值及潛在獲益或風險的臨床證據（真實世界證據），其主要研究類型是觀察性研究，也可以是實用臨床試驗。

1真實世界數據

（1） 定義

美國聯邦食品、藥品和化妝品法案（FD＆C Act）第505F（b）條將真實世界數據定義為“來源于傳統臨床試驗以外的，關于藥物使用或潛在獲益、風險的數據”。FDA在《真實世界證據方案的框架》和《使用真實世界證據以支持醫療器械監管決策》中將真實世界數據定義為“與患者健康狀況有關的和／或日常醫療過程中收集的各種來源的數據”。例如，電子健康檔案（Electronic Health Record， EHR）數據、電子病例（Electronic Medical Record，EMR）數據、醫保數據（Medical Claims Data）、產品和疾病登記中心的數據、患者報告數據（包括居家環境）、其它健康檢測（如移動設備）的數據等。

我們將真實世界數據定義為：與患者使用藥物以及健康狀況有關的和／或來源于各種日常醫療過程所收集的數據。

（2） 真實世界數據的來源

國內真實世界數據的常見來源包括：

1）衛生信息系統（Health Information System，HIS）：類似于EMR／HER，包括結構化和非結構化數據字段的數字化患者記錄，如患者的人口學特征、臨床特征、診斷、治療、實驗室檢查、安全性和臨床結局等。

2）醫保系統：包含有關患者基本信息、醫療服務利用、處方、結算、醫療索賠和計劃保健等結構化字段的數據。

3）疾病登記系統：特定疾病（通常是慢性�。┗颊叩臄祿�庫，通常來源于醫院的疾病人群隊列登記。

4）國家藥品不良反應監測哨點聯盟（CASSA）：利用醫療機構電子數據建立藥品及醫療器械安全性的主動監測與評價系統。

5）自然人群隊列數據庫：國內已經建立或正在建立的自然人群隊列和專病隊列數據庫，可成為潛在的真實世界數據。

6）組學相關數據庫：采集患者的生理學、生物學、健康、行為和可能的環境相互作用的組學相關信息，如藥物基因組學、代謝組學和蛋白質組學的數據庫。

7）死亡登記數據庫：由醫院、疾病預防控制中心，和戶籍部門聯合確認的死亡登記所形成的數據庫。

8）來自移動設備端的數據：應用移動設備，如可穿戴設備，檢測受試者獲得的相關數據。

9）其他特殊數據源：為特殊目的創建的數據庫，如國家免疫規劃數據庫等。

（3） 數據質量評價

真實世界數據的質量主要通過其相關性和可靠性進行評估。

1）相關性：評估真實世界數據是否適合監管用途的重要相關因素包括但不限于：

①是否包含與臨床結局相關的重要變量和信息，如藥物使用、患者人口學和臨床特征、協變量、結局變量、隨訪時間、樣本量等；

②臨床結局定義是否準確，相應的臨床意義是否明確；

③目標人群定義是否準確、具有代表性；

④研究方案和統計分析計劃是否滿足對研究假設的驗證。

2）可靠性：真實世界數據的可靠性主要從數據的完整性（Completeness）、準確性（Accuracy）、質量保證（Quality Assurance）和質量控制（Quality Control）方面進行評價。

①完整性：真實世界數據無法避免數據缺失問題，但缺失比例應該有一定的限度。對于不同研究，數據的缺失程度可能會有不同，當特定項目的數據缺失比例超過一定限度時，會使研究結論有很大的不確定性，此時，需要慎重考慮該數據能否作為支持產生真實世界證據的數據。

②準確性：數據的準確性極為重要，需要依據較權威的參照來源進行識別和驗證。例如，血壓的測量需要使用校準過的血壓計，且測量過程需遵循操作規范；終點事件是否經獨立的終點事件委員會做出判斷等等。

③質量保證：質量保證是指預防、探測和糾正研究過程中出現的數據錯誤或問題的措施。質量保證與監管合規性（Regulatory Compliance）密切相關，應貫穿于數據管理的每一個環節，作為最基本的要求，數據管理的每一環節必須制定相應的標準操作規程（Standard Operation Procedures， SOPs）。

④質量控制：數據的采集、修改、傳輸、保存和歸檔，以及數據的處理、分析和提交等每一個環節均需進行質量控制，以保證真實世界數據的準確性和可靠性。對此有必要制定一個完整、規范、可靠的數據管理流程或方案。

（4） 數據標準

數據標準使遞交的資料具有可預測性和一致性，并具有信息技術系統或科學工具可使用的形式。為了使多個來源的真實世界數據協同工作，需將數據轉換成通用格式，具有通用表述形式（如術語、詞匯表、編碼方案等）。

此外，真實世界數據的質量是否可以支持藥物研發需考慮的重要因素還包括（但不限于）：數據采集是否有明確流程和合格人員；是否使用了共同的定義框架，即數據字典；是否遵守采集關鍵數據點的共同時間框架；是否建立與收集真實世界數據有關的研究計劃、協議和／或分析計劃的時間安排；用于數據元素捕獲的技術方法是否充分，包括各種來源數據的集成、藥物使用的數據記錄、與索賠數據的鏈接等；患者的選擇是否將偏倚最小化以體現真正的目標人群；數據輸入、傳輸是否具有可用性和及時性；是否有充分和必要的患者保護措施，如患者隱私保護和符合監管規定的知情同意。

2 真實世界證據

真實世界證據是通過對真實世界數據的分析獲得的關于醫療產品的使用情況和潛在獲益或風險的臨床證據。該定義在概念上不限于通過回顧性觀察研究獲得證據，還允許前瞻性地獲取更廣泛的數據以形成證據，特別是包括實用臨床試驗（Pragmatic Clinical Trial， PCT）一類的研究設計。