三、 真實世界證據支持藥物研發和監管決策的幾種情形

真實世界證據可以經多種形式支持藥物研發，涵蓋上市前臨床研發以及上市后再評價等多個環節。任何以藥品注冊為目的的對于真實世界證據的使用都需要提前和監管部門進行充分的溝通交流，以確保雙方對于研究目標和方法學的認識達成一致。

1 罕見病治療藥物

罕見病治療藥物臨床試驗除病例稀少、招募困難外，最大的挑戰是對照的選擇，因為罕見病通常沒有或很少有可選治療。因此，以自然疾病隊列形成的真實世界數據就可以作為外部對照。

外部對照主要用于非隨機單臂試驗，可以是歷史的也可以是平行的。歷史外部對照以早先獲得的真實世界數據作為對照；平行外部對照則是將與單臂試驗同期開展的疾病登記數據作為對照。采用外部對照需注意考慮目標人群的異質性和可比性對真實世界證據的影響。

2修訂適應癥或聯合用藥范圍

對于已經上市的藥物，經過長期臨床實踐可能會發現有必要擴大適應癥，通常情況下采用RCT支持擴大適應癥。但當RCT不可行或生成的證據非最優時，PCT則是一個很好的選擇。例如，臨床實踐發現一種用于治療糖尿病的新藥可能會使心血管疾病（如心力衰竭）患者潛在獲益，對此若采用RCT設計，會使研究對象招募極為困難，甚至面臨倫理問題，而采用PCT設計可能更具有可行性。

在兒童用藥領域，國內臨床實踐中常有超說明書用藥的情況，利用真實世界證據支持適應癥人群的擴大也是藥物研發的一種策略。

利用真實世界證據支持擴大聯合用藥的一個典型案例是貝伐珠單抗（Bevacizumab），該藥是一種血管內皮生長因子（VEGF）人源化單克隆抗體制劑，于2015年在中國獲批聯合化療（卡鉑與紫杉醇）用于不可切除的晚期、轉移性或復發性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療。而真實世界中患者所聯合的化療方案并不局限于卡鉑與紫杉醇，還包括培美曲塞聯合鉑類、吉西他濱聯合順鉑等。2018年10月該藥獲批將治療方案擴展為聯合以鉑類為基礎的化療方案，其中三項真實世界研究結果提供了強有力的支持證據。這三項研究回顧性分析了三家醫院的患者數據，均顯示在含鉑雙藥化療基礎上聯合貝伐珠單抗較單純化療顯著延長PFS和OS，與全球人群數據具有一致性，并且未發現新的安全性問題。此外，相關真實世界研究還提供了EGFR突變和腦轉移等不同患者亞組中的療效數據，從多角度證實了貝伐珠單抗聯合療法的有效性和安全性。

3上市后藥物的再評價

基于RCT證據獲批的藥物，通常由于病例數較少、研究時間較短、試驗對象入組條件嚴格、干預標準化等原因，存在安全性信息有限、療效結論外推不確定、用藥方案未必最優、經濟學效益缺乏等不足，需要利用真實世界數據對藥物在自然人群中的有效性、安全性、用藥方案，以及經濟學效益等方面進行更全面的評估，并不斷根據真實世界證據做出決策調整。

例如，某藥是目前已經在全球50多個國家／地區獲得批準的心血管藥物，對其開展的國際多中心臨床試驗中，由于中國亞組人群樣本量較小、心血管事件發生數有限，并且藥物暴露時間較短，導致中國人群的療效結果變異性較大。作為境外已上市且臨床急需藥物，為進一步明確該藥在中國患者中的療效，申請人計劃上市后開展一項前瞻性、觀察性、真實世界研究，以評價該藥聯合標準治療對比單獨標準治療對患有心血管疾病的中國患者主要心血管事件的預防效果。

4中藥醫院制劑的臨床研發

在臨床上被廣泛長期使用卻未獲批準上市的中藥醫院制劑是我國特有的現象。對于此類藥物的臨床研發，若能將真實世界研究與隨機對照臨床試驗相結合，將為中藥醫院制劑探索出科學可行的臨床研發路徑和監管決策依據。

探索應用真實世界證據支持中藥醫院制劑的研發策略有多種，圖2和圖3是可能路徑中的兩種。觀察性研究與RCT研究相結合的路徑如圖2所示，第一階段先開展回顧性觀察性研究，此階段應盡可能地收集既往的與使用該藥品有關的真實世界數據，包括所有可能的協變量；制定數據清理規則；選擇可能的對照；對數據質量進行評估；采用恰當的統計方法進行全面詳細的分析。如果通過回顧性觀察性研究得出該藥品在臨床應用中對患者具有潛在獲益，可以進入下一研究階段，否則研究終止。第二階段開展前瞻性觀察性研究。由于有了第一階段的研究基礎，該階段可以將前瞻性觀察性研究設計的更加周密，包括數據的采集及其系統、數據的質量控制、數據清理的規則、明確定義對照等。在前瞻性觀察性研究進展到某一時期，如果數據分析結果與回顧性觀察性研究結果一致，且繼續顯現出該藥品在臨床應用中對患者具有明顯獲益，可適時平行開展第三階段的RCT研究。RCT研究可以先進行探索性RCT研究，但如果前期的觀察性研究證據較充分，也可以直接進行確證性RCT研究。從時間上看，RCT研究的周期被前瞻性觀察性研究所覆蓋，后者可以與RCT研究同時結束，也可在RCT研究結束后繼續延展一段時間，應視真實世界證據是否充分而定。

圖2 中藥醫院制劑研發的路徑策略之一

觀察性研究與PCT研究相結合的路徑如圖3所示，第一階段先開展回顧性觀察性研究，如果得出該藥品在臨床應用中對患者具有潛在獲益，可以進入下一研究階段，否則研究終止。第二階段開展PCT研究， PCT研究提供的證據可以用于支持其臨床有效性和安全性的評價。

圖3 中藥醫院制劑研發的路徑策略之二

5指導臨床研究設計

利用真實世界證據指導臨床研究設計有著更現實的用途。例如，在上一節列舉的兩種中藥醫院制劑研發的路徑，都采用了回顧性觀察性研究所產生的真實世界證據，包括疾病的自然史、疾病在目標人群的流行率、標準化治療的療效和有效性（Effectiveness）、以及與療效和有效性有關的關鍵協變量在目標人群中的分布和變化等等，為下一階段的研究設計提供了依據。更為普遍的，真實世界證據可為入選和排除標準、樣本量估計的參數、非劣效界值的確定等提供有效的參考依據。

6精準定位目標人群

精準醫療旨在更好地預測藥物對特定人群（亞組）的治療獲益和風險，基于真實世界數據的真實世界證據為精準醫療提供了這種可能。例如，傳統臨床試驗因樣本量有限，往往在研究計劃中忽略或無暇顧及亞組效應，使得潛在的治療應答者或具有嚴重副作用的高風險人群的重要信息不能充分體現，從而導致目標人群失準。通過對真實世界數據的詳盡分析，可以充分考察不同亞組的治療獲益和風險，進而得到真實世界證據以支持更精準的目標人群定位。

對于靶向治療藥物的臨床前和早期臨床研究，生物標記物的識別甚為關鍵。利用人群隊列中的組學數據、公共基因庫信息，以及相關的臨床資料等真實世界數據，通過多種機器學習類的目標靶向分析技術得到真實世界證據，可以支持靶向治療藥物的精確人群定位。

四、 真實世界研究的基本設計

1實用臨床試驗

實用臨床試驗（Pragmatic Clinical Trial， PCT）又稱實操臨床試驗，是指盡可能接近臨床真實世界環境的臨床試驗，是介于RCT和觀察性研究之間的一種研究類型。與RCT不同的是：PCT的干預既可以是標準化的，也可以是非標準化的；既可以采用隨機分組方式，也可以自然選擇入組；受試病例的入選標準較寬泛，對目標人群更具代表性；對干預結局的評價不局限于臨床有效性和安全性等。與觀察性研究所不同的是，PCT是干預性研究，盡管其干預的設計具有相當的靈活性。

由于PCT需要考慮所有可能的潛在因素的影響，包括各種偏倚和混雜因素的影響，故其研究設計和統計分析較為復雜，所需的樣本量通常遠超RCT設計。PCT如果采用隨機化方法將減小混雜因素等偏倚的影響從而提供穩健的因果推斷。此外，PCT在大多數情況下不采用盲法，對于如何估計和糾正由此產生的檢測偏倚，需給予足夠的重視。由于是在更接近真實臨床實踐環境下開展的研究，與其它研究類型相比，PCT所獲得的證據被視為最好的且可行的真實世界證據。

2使用真實世界數據作為對照的單臂試驗

使用外部對照具有局限性，主要包括醫療環境不同，醫療技術隨時間變化，診斷標準不同，結局測量不同，患者的基線水平不同，干預多樣化，數據質量難以保證等等。這些局限使得研究對象的可比性、研究結果的精確性、研究結論的可靠性和外推性等均面臨挑戰。

為克服或減少這些局限，首先要確保所采集的數據符合真實世界數據的相關質量要求。其次，在設計方面，采用平行外部對照設計要優于歷史對照，前瞻性平行外部對照可采用疾病登記模式，保障數據記錄盡可能完整、準確。其三，在統計分析方面采用恰當的方法，如合理利用傾向評分（Propensity Scores，PS）方法，虛擬配對對照（Virtual Matched Control）方法等。

3 觀察性研究

觀察性研究所采集的數據無疑最接近真實世界，但其最主要的局限在于存在各種偏倚、數據質量難以保證、觀測和未觀測的混雜因素較難識別等，使得研究結論具有很大的不確定性。

觀察性研究所收集的數據是否適合產生真實世界證據，以支持監管決策，關注要點包括：①數據特征是什么？（例如，相關終點的數據采集、記錄的一致性、是否有缺失數據的描述等）②研究設計和分析的特點是什么？（例如，有無合適的陽性對照？考慮到潛在未測混雜因素以及潛在測量變異性，非劣效設計是否適用？）③預先確定了何種敏感性分析和統計診斷方法對真實世界數據進行分析？

分析觀察性研究真實世界數據的關鍵技術是因果推斷。真實世界研究常用統計分析方法見附錄2。

五、 真實世界證據的評價

評價真實世界證據應依從兩個主要原則：真實世界證據是否可以支持需要回答的科學問題；已有的真實世界數據是否可以通過科學的分析得到所需的真實世界證據。

1． 真實世界證據和其所支持的科學問題

在決定使用包括真實世界證據在內的任何證據之前，首先應明確需要回答的科學問題。例如，藥品上市后和其它藥品聯合使用的安全性考慮；已獲批產品的擴大適應癥研究；為某單臂臨床試驗建立穩健可靠的歷史對照等。此處應考慮使用真實世界證據的初衷，是由于對應的科學問題面向真實世界，還是由于雖然面向臨床研究但傳統臨床試驗無法有效實施。如果是后者，真實世界證據是否可以代替傳統臨床試驗，回答相同的問題并得到穩健的結論，將是衡量真實世界證據應用的重要準則。

2． 如何從真實世界數據到真實世界證據

回答這一問題一般至少應包括以下幾個顯著特征：①研究環境和數據采集接近真實世界，如更有代表性的目標人群，符合臨床實踐的干預多樣化，干預的自然選擇等；②合適的對照；③更全面的效果評價；④有效的偏倚控制，如隨機化的使用，測量和評價方法的統一等；⑤恰當的統計分析，如因果推斷方法的正確使用、合理的缺失數據處理、充分的敏感性分析等；⑥合理的結果解釋；⑦各利益相關方達成共識。

最后需要特別強調的是，所有與產生真實世界證據相關的研究設計、假設、以及具體定義，均應事先在研究方案中明確闡述。同時，任何以藥品注冊為最終目的的對于真實世界數據和證據的使用，都需要提前與監管部門進行充分的溝通交流，以確保雙方對于研究目標和方法等的共識。事后補救的數據引用、定義、分析以及解釋，通常不被監管決策所接納。