復旦大學附屬華山醫院、青島大學青島市立醫院神經內科等單位的學者，利用Simoa技術檢測了血漿中的p－tau181水平，發現在血漿／腦脊液組中，Aβ病理或認知障礙率、認知下降率和認知轉換風險隨p－tau181的陽性率逐漸增加。在血漿／PET組中，PET陽性個體的Aβ負擔增加，Braak ROIs中的flortaucipir保留增加，并且與雙陰性個體相比，認知惡化加速。因此，無論血漿狀態如何，PET異常的個體似乎都具有晚期tau的病理變化和較差的認知功能。結果表明，在tau－PET變為陽性之前，與淀粉樣變性相關的血漿和腦脊液p－tau181異常在AD發病機制和相關認知能力下降的進程中同時發生。

題目

Characterization of Alzheimer’s tau biomarker discordance using plasma， CSF， and PET．

出處

Alzheimer＇s Research ＆ Therapy，IF＝6．116

研究機構

復旦大學附屬華山醫院神經內科、神經內科研究所，青島大學青島市立醫院神經內科

研究背景

阿爾茨海默病（AD）在癡呆發作前經歷了長達數十年的病理改變，這給了醫生在高風險個體的臨床前階段進行干預來延遲疾病發生甚至預防AD癡呆的機會。這種早期干預需要支持性的方法來及時識別患AD的高風險個體。

作為AD的病理標志之一，tau病理可以通過血漿、腦脊液（CSF）和正電子發射斷層掃描（PET）檢測進行檢測。通常無法同時進行樣本檢測和成像測量來評估同一個人，因此這兩個結果通常可以互換使用。然而，三種生物標志物測量之間可能會出現不一致。

越來越多的研究表明，血漿p－tau181已成為AD的高度特異性的生物標志物，但最近有學者提出了血漿p－tau181與CSF p－tau181或tau－PET之間的分歧，目前尚不清楚這種不一致是否會影響疾病的嚴重程度，以及血漿p－tau181是否可用于檢測AD的早期病理。因此，研究者基于不一致的血漿和CSF p－tau181或PET tau指標表示疾病嚴重程度的不同階段的猜想，開展了血漿p－tau181和CSF p－tau181或tau－PET之間差異的研究。為了驗證這一猜想，研究者采用具有超高靈敏度的Simoa技術檢測了受試者血漿中的p－tau181水平。

研究方法

實驗對象：724名受試者中，有668名受試者同時具有血漿和CSF p－tau181數據，245名受試者具有血漿p－tau181和tau－PET數據，只有44名受試者同時具有血漿p－tau181和PET tau數據。根據三項數據的結果，將具有不一致特征的受試者分為兩個大組，血漿／CSF組（血漿－／CSF－、血漿＋／CSF－、血漿－／CSF＋和血漿＋／CSF＋）和血漿／PET組（血漿－／PET－、血漿＋／PET－、血漿－／PET＋，和血漿＋／PET＋）。

因子檢測：收集受試者的EDTA血漿樣本于樣本管中，將獲得的EDTA血漿保存在－80℃備用。利用SIMOA技術測定EDTA血漿中p－tau181的濃度。

研究內容

首先，研究者評估了血漿、CSF p－tau181和PET tau測量值之間的一致性狀態。血漿／CSF組和血漿／PET組中，tau生物標志物的不一致率分別達31％和29％。有一些受試者僅表現為血漿或CSF p－tau181陽性，但僅表現為tau PET 陽性的受試者非常少，結果如Fig 1所示。結合Aβ病理的結果，發現血漿＋／CSF－和血漿－／CSF＋人群的認知水平相當，而無論血漿p－tau181的狀態如何，PET陽性的患者認知功能均較差，并且Braak分期ROI中tau－PET結合增加。

Fig 1 Tau生物標志物之間的一致性狀態

接下來比較各組的基線特征。血漿／CSF組中，APOEε4等位基因、Aβ病理學或MCI的患病率在兩種標志物雙陽性的受試者中最高，雙陰性的受試者中最低，而在兩個不一致的組中處于中等水平（Fig 2a）。APOEε4等位基因、Aβ病理學或MCI患病率在血漿＋／CSF－和血漿－／CSF＋組之間沒有差異，但是血漿＋／CSF－組的CSF Aβ42和Aβ－PET水平均低于血漿－／CSF＋組。同樣在PET組中，APOEε4等位基因、Aβ病理學或MCI患病率在血漿＋／CSF－和血漿－／CSF＋組之間沒有差異，而血漿＋／CSF－組的CSF Aβ42和Aβ－PET水平低于血漿－／CSF＋組（Fig 2b）。PET陽性個體有更高比例的APOEε4攜帶者和Aβ病理或MCI患病率、較低的CSF Aβ42或更高的Aβ－PET值，并且相對于雙陰性參與者，Braak ROI中的flortaucipir保留率升高。值得注意的是，與血漿＋／PET－相比，PET陽性表現出更高的Aβ病理或MCI患病率，更多的Aβ－PET示蹤劑攝取，以及Braak I期至VI期ROI的示蹤劑攝取增加。

縱向上，用認知量表和MRI掃描來研究腦功能（認知功能降低）和結構（腦容量損失）的下降。在血漿／CSF組中，除了海馬萎縮率這一指標上，雙陽性組與血漿－／CSF＋下降趨勢相仿，總體上，雙陽性組具有更快的臨床進展。血漿＋／CSF－和血漿－／CSF＋組都表現出比雙陰性組更快的臨床進展，然而，在記憶分數、EF分數和海馬體積方面，血漿＋／CSF－和血漿－／CSF＋組之間沒有檢測到顯著差異（Fig 3a）。在血漿／PET組中，與雙陰性個體相比，PET陽性（血漿＋／PET＋和血漿－／PET＋）顯示出更大的臨床結果變化率。值得注意的是，與血漿＋／PET－相比，PET陽性個體的認知能力下降和海馬萎縮加速，此外，血漿－／PET＋個體的記憶功能下降速度比血漿＋／PET－個體更快，結果如Fig 3b所示。

Fig．3認知評分和海馬體積的縱向變化。

接下來，研究者為了探索tau生物標志物類別是否表明AD病理進展的不同狀態，對這些組是否具有不同的認知轉換軌跡開展了研究。如Fig 4a所示，所有tau陽性組的進展往往比雙陰性組更快。與血漿＋／CSF－和血漿－／CSF＋相比，那些雙陽性的患者認知轉換的風險也增加，但血漿＋／CSF－和血漿－／CSF＋之間的轉換風險沒有差異。至于血漿／PET組，與雙陰性組相比，雙陽性組、血漿＋／CSF－和血漿－／CSF＋都顯示出更高的轉換風險，且血漿－／PET＋個體比血漿＋／PET－個體更可能進展，組間差異接近統計學顯著性。然而，血漿＋／CSF－和血漿－／CSF＋及雙陽性組之間的進展風險沒有差異。

Fig 4 Kaplan－Meier曲線顯示臨床疾病進展的累積概率

以上，研究者發現血漿＋／CSF－和血漿－／CSF＋人群認知惡化水平相當，而無論血漿p－tau181的狀態如何，PET陽性的人群似乎都表現出更晚期的tau病理變化和更差的認知功能。由于以上這些結果僅在具有Aβ病理的個體中發現，提示血漿和CSF p－tau181異常均與淀粉樣變性相關。結合本次研究結果和之前的生物標志物模型，研究者對AD過程中生物標志物發生異常的先后建立了時間模型，如下圖所示。

Fig5 AD相關生物標志物異常的時間模式模型

研究結論

本文發現，血漿和腦脊液中p－tau181的升高可能反映了以早期tau異常為 特征的類似潛在病理過程。與Aβ病理相關的plasma p－tau181和CSF p－tau181 異常是同時發生的，要早于tau－PET異常。對于臨床而言，這可能是一個干擾和治療Aβ陽性個體tau病理的機會，且血漿和腦脊液p－tau181的同時評估可以在某些預后（即預測無癡呆癥個體的臨床進展）情況下為臨床醫生提供補充信息。對于AD研究本身，在早期AD中使用血漿或CSF tau蛋白生物標志物具有明確的意義。血漿p－tau181可能是CSF p－tau181的可靠替代品，用于檢測可能為tau陽性的患者。此外，CSF和PET測量都有明顯的障礙，因其具有侵入性、耗時且昂貴，并且可能有副作用且可用性較差。因此，侵入性較小、省時、成本效益高、易于獲取和高度特異性的血漿p－tau181可能成為未來臨床實踐和試驗中的首選工具。

參考文獻

Characterization of Alzheimer＇s tau biomarker discordance using plasma， CSF， and PET［J］． Alzheimer＇s Research ＆ Therapy， 2021， 13： 93．

來源：大分子生物醫藥網站