科學家在涉及小鼠和實驗室培育的人類"微型大腦"（即類器官）的研究中發現了一種清除細胞毒性 tau 蛋白的新方法。

南加州大學凱克醫學院

3月5日

南加州大學干細胞研究中心（USC Stem Cell）的一項突破性研究揭示了通過激活細胞自噬機制，可以有效降解這種與神經退行性疾病密切相關的異常蛋白。研究人員利用基因編輯技術和藥物干預，在動物模型和三維腦類器官中都成功驗證了這一清除病理蛋白的新策略，為開發針對阿爾茨海默病、額顳葉失智等 tau 蛋白病變的創新療法提供了重要科學依據。研究結果近日發表在《神經元》（Neuron）雜志上，揭示了針對這一致病過程的全新干預策略。

研究于2025年3月5日發表在《Neuron》（最新影響因子：14.7）雜志上

谷氨酸作為調節情緒和記憶的關鍵神經遞質，卻可能通過誘導毒性 tau 蛋白異常聚集，成為阿爾茨海默病及相關神經退行性疾病的"幫兇"。 

在這項研究中，第一作者 Joshua Berlind 和 Jesse Lai 通過小鼠模型與實驗室培養的腦類器官展開研究。這些類器官分別由健康供體及與 tau 蛋白毒性相關的神經退行性疾病患者的干細胞分化而成，高度模擬了人腦微環境。

實驗顯示，谷氨酸刺激下，類器官（尤其是來源于患者的樣本）不僅出現 tau 蛋白毒性堆積，更伴隨顯著的神經退行性病變與神經元死亡。攜帶 tau 突變（可導致常見類型失智癥）的小鼠模型也呈現相同病理特征。

攜帶導致常見失智癥突變的小鼠大腦中的tau蛋白

通訊作者 Justin Ichida 教授指出："盡管已有眾多靶向谷氨酸毒性的候選藥物進入臨床試驗，但療效參差不齊。關鍵矛盾在于直接抑制這種核心神經遞質活性可能引發運動障礙、記憶損傷甚至意識水平下降等副作用。"作為南加州大學凱克醫學院（Keck School of Medicine of USC）干細胞生物學與再生醫學副教授、紐約干細胞基金會-羅伯遜學者，Ichida 教授團隊另辟蹊徑，通過基因篩選鎖定了關鍵調控因子 KCTD20。

研究團隊發現，抑制 KCTD20 基因活性后，谷氨酸在類器官和小鼠中誘發的 tau 病理及神經損傷顯著緩解。深入機制研究表明，該基因的沉默可激活溶酶體系統，這類細胞器能包裹毒性 tau 蛋白，并通過胞吐作用將其排出神經元。

"我們的發現將治療策略重心從抑制谷氨酸活性轉向增強 tau 蛋白清除效率，這為精準醫療提供了新方向。"現任德點治療公司（Dewpoint Therapeutics）科學家的 Jesse Lai 強調。

Berlind 博士補充道："這項突破為阿爾茨海默病、額顳葉失智等 tau 蛋白病變的靶向治療開辟了極具前景的道路。"

創立于1885年的南加州大學凱克醫學院

參考文獻

Source：Keck School of Medicine of USC

How to clear the toxic tau protein that can lead to Alzheimer's and related diseases

Reference：

KCTD20 suppression mitigates excitotoxicity in tauopathy patient organoids, Neuron (2025). DOI: 10.1016/j.neuron.2025.02.001. www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(25)00114-X

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       原文標題 : 如何清除可能導致阿爾茨海默病及相關疾病的毒性tau蛋白