TCR－T細胞治療的挑戰和潛在解決方案

盡管基于TCR－T細胞的免疫療法已在大部分接受治療的患者中顯示出一定的臨床療效，但在許多領域仍然面臨著諸多挑戰。這些挑戰包括：（1）靶向正常組織引起的免疫毒性；（2）工程化T細胞中TCR表達不足或短暫表達；（3）T細胞耗竭和功能障礙；（4）腫瘤免疫逃逸，以及（5）大多數癌癥患者缺乏有效的腫瘤特異性抗原作為靶點。克服這些挑戰將是未來取得更大臨床成功的關鍵。            

新靶標的發現

目前，用于TCR－T的有效和安全免疫治療的肽抗原靶點非常有限。目前使用的大多數靶點是TAA，盡管在腫瘤組織中上調，但在正常組織中仍保持低水平的表達，這可能導致自身免疫毒性。因此，新抗原似乎是TCR－T癌癥治療最安全的靶點。然而，在TCR－T臨床開發新抗原的主要挑戰包括：（1）新抗原形成突變在很大程度上是個體化的，并且在癌癥患者之間存在差異，因此難以開發出廣泛應用的免疫治療產品；（2）新抗原在腫瘤組織中的表達常常是異質性的。

盡管如此，近年來的報告強調了腫瘤細胞廣泛共享的免疫原性新抗原的出現，包括突變的KRAS和TP53。許多其他研究也證明了可用于產生潛在治療性腫瘤特異性TCR的共享新抗原的免疫原性。隨著下一代測序技術的發展，特別是單細胞DNA測序、轉錄組測序和成熟的體外驗證方法，以個性化新抗原為靶點的TCR－T免疫治療可能在未來幾年成為一種流行的癌癥治療方法。此外，新出現的TAA類別，如癌胚抗原，也可能構成未來TCR－T發展的可行靶標。

最大化治療性TCR表達

轉基因α和β鏈的正確配對是阻礙TCR－T細胞發展的主要挑戰之一。由于每個轉導的T細胞包括兩條內源性TCR鏈和兩條轉化的TCR鏈，因此具有未知特異性的異二聚體可導致潛在的自身免疫后果。另一個相關問題是，不恰當的α／β鏈TCR配對將競爭CD3復合物，從而降低治療性TCR的表面表達和信號轉導。

有幾種方法可對轉導的TCR鏈進行適當配對，包括：（1）部分鼠源化TCR的恒定區；（2）添加半胱氨酸殘基以促進引入TCR鏈的二硫鍵；（3）改變內源性TCR恒定區的二級結構；（4）向轉導TCR的細胞內部分添加信號域；（5）將TCR－α／β鏈引入替代效應細胞或構建單鏈TCR。

增強治療性TCR表達的方法包括：（1）TCR－α和TCR－β鏈轉基因的密碼子優化，以及（2）改變TCR－α／TCR－β載體配置以優化表達。

減少不良事件

通常，靶向非腫瘤毒性是TAA的主要關鍵障礙，這種風險促使研究人員更仔細地研究共同的新抗原。目前，多個癌基因熱點突變正在被研究作為潛在的TCR靶點，如磷酸肌醇－3－激酶（PI3K）、KRAS和TP53。此外，通過帶有自殺基因的基因工程化的TCR－T細胞是采用的一項重要安全措施。顯然，發展可靠識別的個性化、高度特異性和免疫原性的腫瘤抗原靶點對于減少與TCR－T細胞治療相關的不良事件至關重要。

異體T細胞的移植物抗宿主病

使用同種異體T細胞是一個非常有希望的方案，可以克服制造問題、患者相關免疫細胞缺陷和治療延遲。為了使用同種異體T細胞，有必要控制由轉導的同種反應性淋巴細胞引起的移植物抗宿主病以及宿主免疫系統對工程化淋巴細胞的排斥。

內源性TCR基因、HLA－I位點或CD52分子的缺失是避免TCR－T移植失敗的策略之一，可通過多種方法實現，如基因編輯或使用siRNA。此外，多能干細胞技術也被認為是一種潛在的解決方案。

小結

近年來，工程化T細胞在治療血液瘤方面顯示出極為優越的療效。TCR調節對于T細胞的再活化、免疫應答及其對外來抗原的臨床效應至關重要。而TCR－T細胞具有CAR－T無法比擬的優勢，在臨床前和臨床研究中顯示出巨大的潛力。

然而，提高TCR－T免疫治療的抗腫瘤療效仍然有幾個關鍵挑戰，包括如何安全地增加治療性TCR的親和力，如何在患者群體中鑒定共有的腫瘤特異性抗原和TCR，以及如何調節TCR的表達并實現最佳功能。這些問題的解決將有助于充分發揮TCR－T細胞治療的潛力，給腫瘤患者解除病痛帶來希望。

參考文獻：

1．Engineered TCR－T CellI mmunotherapy in Anticancer Precision Medicine： Pros and Cons． Front Immunol． 2021；12： 658753．

2． Evolution of CD8＋ T Cell Receptor（TCR） Engineered Therapies for the Treatment of Cancer． Cells． 2021 Sep；10（9）： 2379．

       原文標題 : 細胞治療的前沿領域：TCR-T細胞療法