RNA速遞

2023-11-11，siRNA藥物開發龍頭企業Alnylam在AHA會議上宣布了Zilebesiran的KARDIA-1 Ⅱ期研究的積極數據，結果大獲全勝。2023-9，該公司已宣布Zilebesiran在KARDIA-1 達到積極頂線結果。

KARDIA-1第Ⅱ期研究是一項隨機雙盲、含安慰劑對照的、多中心全球劑量范圍研究，旨在評估皮下注射的Zilebesiran作為單一療法在輕度至中度高血壓成年人中的療效和安全性。

臨床數據顯示，單劑量的Zilebesiran在第3個月通過動態血壓監測（ABPM）測量的24小時平均收縮壓（SBP）顯示出具有顯著臨床意義的降低。150 mg、300 mg和600 mg劑量分別實現了14.1 mmHg、16.7 mmHg和15.7 mmHg的安慰劑校正降低（所有p值均小于0.0001）。

在第6個月，150 mg、300 mg和600 mg劑量的zilebesiran通過ABPM測量的24小時平均SBP安慰劑校正降低分別為11.1 mmHg、14.5 mmHg、和14.2 mmHg（所有p值均小于0.0001）。六個月時，該研究達到了其主要終點和所有關鍵次要終點。

病患亟需“超級降壓藥”

1998 年世界衛生組織和國際高血壓學會（ISH）發布的高血壓治療指南明確了診斷高血壓的標準，即在未使用抗高血壓藥物的情況下，經過非同日3 次測量血壓后，收縮壓（SBP）≥140mmHg 和（或）舒張壓（DBP）≥90mmHg，考慮為高血壓。高血壓是世界上最常見的心血管疾病之一。

高血壓是一種患者基數大、并發癥嚴重、治療達標率低的慢性大病。

圖1. 高血壓的三大特征

原發性高血壓與遺傳、年齡、種族、性別、生理情況、精神狀況、生活方式、居住環境等諸多因素相關。具體來看，高血壓的發病機制復雜，血壓的調節主要受到心輸出量和外周阻力的影響。

例如，交感神經系統興奮和鈉攝入過多會導致心輸出量增加，大動脈彈性減弱、僵硬程度增高以及RAAS激活都會增大血管阻力，這些因素都會導致血壓升高。

目前，已上市抗高血壓藥物的作用機理主要是通過影響交感神經系統、RAAS（腎素-血管緊張素-醛固酮系統）和內皮素系統等對調節血壓起重要作用的系統從而發揮降壓效應，使高血壓患者的血壓維持在較為正常的水平。

圖2. 降壓藥按作用機制分類

其中，RAAS是降壓藥研發最重要作用機制。RAAS一種激素級聯反應，可在動脈壓、組織灌注和細胞外體積的穩態控制中發揮作用。RAAS的失調在心血管和腎臟疾病的發病機理中起著重要作用。

簡單來說，當人體感覺到缺水或缺氧時，腎臟會分泌一種叫做腎素的酶將血管緊張素原（AGT）轉化為血管緊張素I（Ang I），然后Ang I在另一種叫做血管緊張素轉換酶（ACE）的作用下轉化為更強大的血管緊張素II（Ang II）。

Ang II可以通過兩種途徑升高血壓：一是直接收縮小動脈，增加外周阻力；二是刺激腎臟分泌醛固酮，促進水鈉重吸收，增加血容量。

圖3. RAAS作用機制

總的來說，降壓藥經過了三個階段的發展：

20世紀40年代~20世紀80年代是抗高血壓藥物初始研發階段，出現了鈣離子通道阻斷劑（CCB）、β受體阻滯劑、利尿劑和血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑，成為治療高血壓的基礎藥物；20世紀90年代研發出了血管緊張素II受體拮抗劑，特異性更強、副作用少；21世紀起來FDA開始批準復方制劑，尋求多個成分聯用更好控制血壓。

表1. 已上市降壓藥概況

降壓藥上市以來，市場規模不斷增長。據QYResearch數據，2016年全球抗高血壓藥品市場規模達到了$32.3Bn，CAGR為1.2%，2022年全球抗高血壓藥物預估市場規模為$35Bn。

聚焦中國市場，根據灼識咨詢統計，2021年中國高血壓藥物市場規模約為704.28億元，其中占比最大的藥物品類按次序排列分別為鈣通道阻滯劑（293.63億元）、高血壓復方藥物（138.74億元）、腎素-血管緊張素系統藥物（135.79億元）、β-受體阻滯劑（79.87億元）、α-受體阻滯劑等其他高血壓藥物（28.65億元）以及利尿劑（27.61億元）。

圖4. 2021年中國降壓藥市場規模占比

預計隨著高血壓患者不斷增多和治療接受率的提升，預計2029年中國高血壓市場將超千億元。

圖5. 中國降壓藥市場規模預測

已上市的藥物中，圍繞RAAS機制展開研發的藥物有ACE I和ARB類藥物：ACE I類藥物可以抑制ACE的活性，從而減少Ang II的生成；ARB類藥物可以阻斷Ang II與其受體（AT1R）的結合，從而減少Ang II的作用；醛固酮受體拮抗劑可以抑制醛固酮的作用，從而減少水鈉重吸收。

即使有有效的降壓治療方法，但治療達標率僅為16%的數字證明了已上市藥物在依從性、療效、穩定性、安全性等方面還存在很大劣勢。

圖6. 現有藥物的劣勢

目前的傳統降壓藥對于治療高血壓的有效性及安全性雖已有大量循證醫學證據證實，但劣勢也在多年的臨床應用中不斷顯現。

多年來鮮有新機制、長效、且副作用小的降壓藥面世，科研界沒有停止追尋“超級降壓藥”的腳步。

小核酸龍卷風襲來

1978 年，哈佛大學科學家設計了一段與 RSV 的 35S RNA 序列互補的核苷酸鏈，可以抑制病毒復制，這段序列就是 ASO；1998年，首個 ASO 治療藥物 Fomivirsen（商品名：Vitravene）在美國批準上市。從此，小核酸藥物迎來了技術更迭和產品創新發展的階段。

圖7. 小核酸藥物作用機制

當前最熱門的小核酸藥物主要是ASO、siRNA和Aptamer，三類藥物都是通過遞送系統作用于pre-mRNA或mRNA，通過干預（抑制/上調）靶標基因表達實現疾病治療目的，有望從源頭治愈疾病。

圖8. 小核酸藥物的優勢

目前已有13款已上市的小核酸藥物在售。其中，Alnylam可謂是慢性病領域的小核酸療法先驅，率先進入心血管疾病和新陳代謝疾病:

旗下Leqvio成為第一個降血脂的小核酸藥物，是一款first-in-class靶向PCSK9的siRNA藥物，已在全球多國獲批上市，2022年銷售額為$112 Mn，同比增長833%，放量速度極快；治療急性肝卟啉癥的Givlaari在2022年銷售額$173.1 Mn，同比增長35%。

圖9. 已上市小核酸藥物布局

由此可見，Alnylam的小核酸藥物平臺在慢性病領域，尤其是靶向肝臟細胞類的慢性疾病，其技術優勢已得到驗證。

而Zilebesiran是Alnylam進軍高血壓領域的一張王牌。

2019-5-1，Alnylam開展了關于Zilebesiran的Ⅰ期臨床，旨在評估其在高血壓參與者中的安全性、耐受性、PK和PD效應。2020年，Alnylam獲黑石提供的高達$2Bn的資金來支持其RNAi療法vutrisiran和ALN-AGT等在研療法的臨床開發，其中，黑石向Zilebesiran項目提供$70Mn的資金；黑石將獲得部分銷售分成。

Ⅰ期臨床數據十分優秀，高血壓初治患者中，200/400/800mg 劑量組在24 周時相較基線的SBP 降幅分別為12.5/9.3/22.5mmHg，血清AGT水平和24小時動態血壓呈現劑量依賴性下降，并且持續長達24周。

2021-7-7，基于優秀的Ⅰ期臨床數據，Alnylam馬不停蹄展開Ⅱ期臨床，也就是KARDIA-1：一項評估 ALN-AGT01 在輕度至中度高血壓患者中的療效和安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量范圍多中心研究。

本次Ⅱ期臨床KARDIA-1的數據喜人，進一步驗證了Zilebesiran解決當前抗壓藥存在問題的巨大潛力，包括療效性、穩定性、安全性都得到了臨床檢驗，因此也喜提“抗壓藥重磅炸彈”之稱。

KARDIA-1數據顯示：Zilebesiran一次治療可以有效降低血漿AGT靶蛋白濃度，降低幅度超過90%，維持時間超過6個月。Zilebesiran在6個月內持久發揮療效，在150 mg Q6M、300 mg Q6M、300 mg Q3M和600 mg Q6M劑量組，ABPM測量的24小時SBP分別降低11.1 mmHg、14.5 mmHg、14.1 mmHg和14.2 mmHg(所有p值均小于0.0001)。

圖10. 6個月平均SBP與基線變化對照

值得注意的是，Zilebesiran的降壓效果24h內保持穩定。同時，Zilebesiran也展示了令人鼓舞的安全性。

圖11. 24h血壓日變化對照

與目前高血壓一線用藥的療效相比，Zilebesiran療效位居前列。

根據正在修訂中的 《2023 中國高血壓防治指南》，6大類降壓藥物包括CCB、ACEⅠ、ARB、利尿劑、β受體阻滯劑外，還新增了ARNI（血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑）。

根據全球首項 ARNI 和其他 5 大類降壓藥物降壓療效比較的網狀 Meta 分析數據，患者在6類藥物經過治療8周后，SBP降幅最大的是有RAAS和NPs雙重抑制作用的ARNI，降幅為16.8 mmHg；CCB數據次之，降幅達到14.7 mmHg。

在給藥300mg的Zilebesiran的12周后，患者血壓平均降幅為16.7 mmHg，療效與200mg的ARNI接近，在RAAS系統藥物當中療效最好，但最關鍵的是半年一次的給藥頻次，藥效持續時間長。

圖12. 24h血壓日變化對照

除了半年一次的長效機制，在費用方面Zilebesiran會有吸引力嗎？

如果使用一線常規用藥，使用常用降壓藥（原研進口）的費用大概從$123—$321，折合人民幣887元—2315元。

反觀Zilebesiran，小核酸藥物受研發和生產成本的影響，目前還未形成規模效應，價格普遍較高，降本存在難度。

以Alnylam與Novartis超長效降脂藥Inclisiran注射液（Inclisran）為例，近日在國內的上市價格為每針價格為9988元，一年的費用接近2萬元。

如使用Inclisiran的價格做對標，患者是否愿意花費與常規用藥相差十倍的價格，來換取超長效效果？這只能等到上市后才能得到驗證。

圖13. 各類型藥物年花費

但如果小核酸藥物無法降低治療成本，就會影響藥物的可及性，也就無法對高血壓藥物市場產生太大的影響。

不可否認，Zilebesiran是一款優秀的潛力藥物。而其臨床試驗能夠推進如此順利，離不開成熟的靶點機制和優秀的平臺技術。

靶點機制方面，Zilebesiran可直接與ART mRNA結合，抑制肝臟內AGT的合成，從而可能持久減少AGT蛋白，并最終減少血管收縮劑血管緊張素(Ang)，繼而使血管擴張、血壓降低。這是一種直接從源頭直接調節RAAS系統的作用機制。

圖14. Zilebesiran作用機制

平臺技術方面，Zilebesiran應用了Alnylam最新的三代增強穩定化學Plus（ESC+）GalNAc-共軛物技術，GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）可以識別并結合細胞表面蛋白去唾液酸蛋白受體（ASGPR），通過內吞將 GalNAc 從細胞表面運送到細胞質。

基于原有的ESC技術，Alnylam進一步在種子區域（seed region）用乙二醇核酸（GNA）的 (S)-異構體取代單個核苷酸來破壞配對的穩定性，使種子區域的核苷酸雜亂無章，升級成為ESC+技術。

臨床結果顯示，ESC+可以顯著減輕脫靶效應并減輕肝毒性，因為這些修飾以種子區特異性方式影響siRNA與不需要的靶 mRNA 的結合。

由此看來，重磅炸彈之稱實至名歸，與已上市降壓藥相比，Zilebesiran優勢盡顯。

圖15. Zilebesiran臨床優勢

對于臨床表現如此優異的藥物，Alnylam可能是承受不了重磅炸彈之重，來了一番與先前的Inclisiran相似的操作，讓廣大投資者意料。

2023-7，Roche與Alnylam就Zilebesiran達成合作，交易總額高達$2.8Bn，預付款達$310Mn。協議規定，在美國市場，Roche和Alnylam共同負責商業化，獲得平等的利潤分成；在美國之外，Roche負責商業化，Alnylam獲得銷售分成。

乍一看，這對Alnylam是重大利好，利用MNC強大的行銷能力有利于擴大銷售市場，但把最大的一塊蛋糕——美國市場利潤分享出去，預付款才$310Mn，未來市場利潤將與黑石、Roche分享，怎么看都不是一門好的交易。

顯然投資者們并不領情，二級市場表現消極，股價先跌為敬，消息明顯利空。畢竟，做這個靶點的小核酸藥物可不止Alnylam一家。

對與錯只能讓時間驗證。或許只有Alnylam知道，做藥只有0和1，唯有成功才能支持前進，“重磅”分享出去又何妨，慢一點終究也能爬上山頂——走自己的路，讓股價跌去吧。

與時間賽跑

靶點機制清晰，作用療效明顯，全球越來越多小核酸創新企業加入到了高血壓小核酸療法的研發賽道當中。

肽研社團隊收集全球9條治療高血壓的小核酸藥物管線，其中，除了Zilebesiran和IONIS的2個管線；其余6個藥物管線都來自國內小核酸企業，除舶望制藥的BW-00163進入臨床Ⅰ期，其余管線都處于臨床前階段。除了IONIS采用ASO外，其余都采用siRNA。

表2.在研高血壓小核酸療法管線

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作為ASO藥物龍頭企業IONIS當仁不讓，與Alnylam開啟競賽，在研管線IONIS-AGT-LRX和ION904與Zilebesiran靶點機制一致，臨床都處于Ⅱ期。

其中，IONIS-AGT-LRx是一種研究性配體偶聯反義（LICA）藥物，旨在抑制血管緊張素原的產生，以降低不受控制的高血壓患者的血壓和降低射血分數降低的慢性心力衰竭患者的血壓；ION904也用于降低不受控制的高血壓患者的血壓，是一種針對AGT（血管緊張素原）的后續藥物，與IONIS-AGT-LRX相比，旨在降低給藥頻率。

目前來看，IONIS-AGT-LRx是Zilebesiran的最強對手。試驗結果顯示，IONIS-AGT-LRX顯著降低了AGT，并且在數值上顯著降低了SBP和DBP，顯示出良好的安全性、耐受性和靶向性。

國內管線中，舶望制藥的BW-00163進展較快。2023-9-20，舶望制藥子公司杭州舶臨醫藥科技有限公司宣布BW-00163注射液已獲得CDE臨床試驗默示許可，即將開展Ⅰ期臨床試驗。

瑞博生物的R0797070研究數據顯示，R0797070能高效抑制肝臟AGT表達，持續降低血壓，顯著改善左心室肥厚。特別是改善心室肥厚方面，其療效數據與卡托普利相比，提示不完全依賴血壓的機制。該產品有望為頑固性高血壓患者提供更好的血壓控制療法，并且在心臟保護方面為患者帶來額外的益處。

隨著國內外小核酸研發平臺的逐漸成熟，相信會有越來越多的管線出現，Alnylam現在要做的，就是與時間賽跑，爭做First in Class。

結語

技術平臺對于小核酸療法的研發來說十分關鍵，構建創新治療技術平臺、優化創新技術平臺需要很長的時間，小核酸藥物從發現、到最初獲得諾貝爾獎和發表論文，到轉化研發出首個藥物并應用于臨床，已經過去了20年，一個個成功上市的藥物已證明了該療法的療效。

一旦創新技術平臺獲得成功，后續新藥開發的成功率就會變得特別高，Alnylam公司的RNAi平臺經過多年發展，優化了三代遞送技術，超60%的研發成功率得到了業界的認可。

期待Zilebesiran能為Alnylam在慢性病領域，再下一城。

| 引用資料

[1] Alnylam、IONIS等企業官網

[2] 藥時代：簽下28億美元大單，股價卻下跌？Alnylam不愿獨享的“重磅炸彈”。

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       原文標題 : NucleoPro｜降壓藥市場，小核酸療法龍卷風正襲來