11月28日，CAR-T公司度過了一個動蕩不安的夜晚。

當天，FDA宣布，正在調查已上市的CAR-T療法是否會在極少數情況下導致T細胞惡性腫瘤。根據FDA不良事件報告系統（FAERS）數據，目前共有12例相關案例。

調查消息一出，或許是擔心FDA對于未來新產品的批準將收緊，二級市場反應最大的，不是已上市CAR-T產品的藥企，而是在研相關產品的biotech，比如Cabaletta大跌27%……

這次調查接下來的走向，無疑值得市場關注。但不管結果如何，對于CAR-T療法的未來，我們并不需要過于擔憂。

畢竟，從面世之初，CAR-T療法便飽受安全性困擾，但并不妨礙其市場規模水漲船高。

對于任何疾病而言，都講究“風險收益比”。在臨床中，CAR-T療法已經被驗證的，正是“收益大于風險”。這也是該療法持續受到市場關注的核心原因。而從當前藥企的臨床研究來看，似乎也并非所有的CAR-T療法都會引起這種“異常”反應。

所以，對于CAR-T賽道來說，關鍵的問題一直都是：誰能通過技術手段，持續為患者帶來風險收益比更大的療法。

/ 01 / 報告12例T細胞惡性腫瘤

FDA的出擊，來自于其掌握的最新證據。

根據FAERS數據，目前共有12例T細胞惡性腫瘤案例。也有外媒報道，FDA共收到19例報告。

FAERS是FDA開展監管工作的重要工具，例如發現已上市藥品的新的安全問題、評價藥品生產企業是否遵守報告規定及其對外界信息需求的反應情況。

當一款藥品經FDA批準上市后，藥品評價與研究中心和生物制品評價與研究中心的臨床評估員，會對FAERS中該藥品的報告進行評估以監測藥品的安全性。一旦發現潛在的安全問題，則需進行進一步評估。

評估后，FDA將采取相應措施以提高藥品的安全性，比如更新藥品標識信息、限制藥品使用、向公眾公開最新藥品安全信息、極少數情況下撤回藥品。

也正因此，FDA調查消息一出，二級市場引起了劇烈反應。根據FDA所說，當前所有已上市的CAR-T療法，都需要關注這一風險。

要知道，部分T細胞惡性腫瘤具備侵襲性強、病程短、預后不佳等特點，因此需要特別關注。

不過，對于FDA的表述，已有產品上市的藥企均在當晚做出了緊急的發言或聲明。

其中，BMS由于未有風險案例報告，其直接表示，在使用過Abecma治療的4700名患者中，沒有一例出現T細胞惡性腫瘤。

吉利德、諾華雖有案例報告，但均表示對自家產品充滿信心，在目前接受治療的患者中，未發現其與新發惡性腫瘤的發展有因果關系；

傳奇生物則表示，即便沒有CAR-T治療，多發性骨髓瘤患者一樣會有T細胞惡性腫瘤的風險；其他與骨髓瘤相關的治療，如烷基化劑、免疫調節藥物和自體干細胞移植，都有增加繼發性腫瘤的風險。強生也是表示，到目前為止，Carvykti已被用于2000名患者，具有良好的獲益風險特征。

/ 02 / 有待持續關注的走勢

作為細胞療法的鼻祖，CAR-T療法沒少因為安全性問題翻車。Cellectis、Juno等巨頭都出現過臨床患者死亡的案例。

雖然目前已有多款CAR-T療法上市，但該技術的安全問題并沒有煙消云散。比如細胞因子釋放綜合征(CRS)、神經毒性等副作用都是CAR-T治療中常見的副作用。

實際上，CAR-T療法的潛在致癌風險，一直是FDA關注的重點。

與所有具有整合載體（慢病毒或逆轉錄病毒載體）的基因治療產品一樣，在美國處方信息中，對于已批準的CAR-T療法，發生繼發性惡性腫瘤的潛在風險均被標記為警告。

監管要求藥企進行為期15年的長期隨訪觀察性安全性研究，以評估長期安全性和治療后發生繼發性惡性腫瘤的風險。

但根據僅有幾項臨床研究長期隨訪后的數據報道，CAR-T治療后二次腫瘤主要包括兩大類：一是治療相關髓系腫瘤，其中，治療相關骨髓增生異常綜合征發生率最高；二是其他實體腫瘤，發生率最高的為非黑色素瘤型皮膚癌。

正因此，業內對于此次T細胞惡性腫瘤的發現，頗為驚訝。

CAR-T技術的最初開發者之一、賓夕法尼亞大學教授Carl June表示，“這是第一批自體 T 細胞轉化病例的早期報告。從科學上講，了解這些病例是否預先存在可能導致這種不良事件的的克隆造血作用非常重要。之前接受過細胞毒性化療的治療可能會使患者更容易受到這種事件的影響。”

當然，CAR-T療法是否會帶來癌癥風險，以及致癌的原因均尚不明確。至于結果如何，有待繼續跟蹤。

/ 03 / 新藥的風險收益比

總體來看，CAR-T療法的未來依然是充滿樂觀的。

鑒于當前FDA披露的數據樣本較小，一些華爾街分析師認為這種風險很低，還有人將之稱為“茶杯中的風暴”。

支撐他們信心的核心在于，過去幾年，CAR-T療法在血液瘤領域，已經證實了自身能夠為患者帶來長期臨床獲益的巨大提升。

比如，與之前嘗試一到三線治療的多發性骨髓瘤患者的標準聯合療法相比，傳奇生物的Carvykti在延緩腫瘤進展或死亡方面顯示出74%的巨大益處。

而根據傳奇生物在2022年美國ASCO年會上的報告，隨訪27.7個月后，Carvykti對于治療復發或難治性多發性骨髓瘤患者具有深度和持久的緩解，ORR為98%；

再比如，當用作大B細胞淋巴瘤的二線治療時，吉利德的Yescarta與標準治療（包括化療和干細胞移植）相比，將疾病進展、死亡或需要新療法的風險降低了60.2%。

下圖是Yescarta治療難治性DLBCL的長期隨訪情況：OS率曲線在1年多之后仍保持穩定水平，2年OS率51%，3年47%，4年OS率仍然維持了44%的高水平。

而在CAR-T出現之前，難治性DLBCL的OS率曲線基本都是持續下滑，即使是各種藥物聯用在2年后基本只有10%患者生存。從2年10%的生存率到4年超40%的生存率，背后的長期生存獲益不可謂不突出。

雖然CAR-T療法副作用很大、價格也較高，如今又有潛在致癌風險，但考慮到突出的長期生存獲益，未來的發展仍擁有巨大的想象空間。

這其實就是新藥的風險收益比。

正如Lareau教授所說的，新研究的發現會讓我們更加謹慎對待CAR-T療法，而不是單純地否定它。

除此之外，在藥企的努力下，CAR-T療法的安全性也會逐步提升。以國內藥企亙喜生物為例，據此前報道，其CAR-T療法目前正展現出這種差異化安全性優勢，在GC012F- r/r MM的研究中均未觀察到第二原發性惡性腫瘤。

這也提醒所有CAR-T玩家，要想在這場競賽中活到最后或是更進一步，唯有去做難而正確的事情。

任何時候，“迎難而上”都是與“創新”相伴同行的品質，我們不能要求藥企在追求創新的同時，還能做到無風險、保守研發。

正好比，在眾多CAR-T療法的開發過程中，患者死亡的情況時有發生，也都被FDA叫停過臨床試驗。但最終還是有藥企成功將產品推上市，為無數患者帶去了生的希望。

鼓勵創新，同時對創新風險收益比有所預期，有所準備。這樣，便會有更多的人接受到鼓勵，迎難而上。

       原文標題 : CAR-T療法動蕩不安的一夜，我們應該關注什么