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華東醫藥意向終止小分子口服GLP-1藥物

2023-12-27 15:37

快訊

千軍萬馬過獨木橋，能成功的注定是少數。近期小分子GLP-1入局者正面臨著研發風險，今年以來，先是Pfizer先后砍掉Lotiglipron和1日2次的Danuglipron，受Pfizer的商業動作影響，近期各家企業管線壞消息密集發出，2023-12-18，碩迪生物小分子GLP-1受體激動劑GSBR-1290 IIa期臨床數據讀出不符預期，股價大跌43%。近日，又有管線傳出終止消息。

vTv Therapeutics在一份文件中表示，其子公司vTv Therapeutics LLC已于2023-12-18收到華東醫藥的通知：有意終止合作開發口服GLP-1受體激動劑小分子創新藥TTP273片。vTv Therapeutics表示，在雙方協商并敲定終止協議后，該協議的終止才會生效。

圖1. vTv Therapeutic發布文件截圖

同步啟動，臨床落后

實際上，TTP273算是口服小分子激動劑的“老兵”了，從其臨床進展來看早已出現端倪，終止也在預料之中。

2017-12，華東醫藥以以$33Mn許可費外加里程碑付款與vTv達成合作協議，獲得了TTP273在中國、澳大利亞等16個國家和地區的商業化許可。華東醫藥分別于2018年和2019年開展了TTP273的Ⅰ期和Ⅱ期臨床，原本預計研發時間3-4年。2020-9華東醫藥還授予韓國Daewon在韓國的獨家開發、生產及商業化權利。

無奈，盡管從時間線來看TTP273與Lilly的Orforglipron和Pfizer的Lotiglipron和Danuglipron啟動臨床的時間相近，但研發進展并不盡如人意，時隔三年還中國地區還未有臨床數據披露，就迎來了終止合作。

圖2. GLP-1明星臨床管線進展一覽圖

vTv Therapeutics LLC利用其小分子藥物研發平臺“TTP Translational Technology®” 發現的小分子GLP-1激動劑，在美國已完成IIb期臨床研究。

從披露的臨床數據來看，盡管TTP273臨床使用的安全性可能尚可，但獲益卻十分有限。2017年的EASD年會上，該公司宣布Ⅱ期臨床達到預期目標（HbA1c和體重變化）：安全性方面，藥物耐受性良好，TTP-273治療臂未出現相同作用機制的多肽類藥物常見的嘔吐不良事件，惡心發生率也比安慰劑組低（7.3%vs 3.4% QPM vs 5.0%BID）。

圖3. TTP-273 Ⅱ期臨床數據

另外還提出了基于體重和較低劑量的子集數據，對于體重≥100kg的人群，給予低劑量（150mgQPM）的患者3月時相對基線的HbA1c降低值比安慰劑患者低1.4%，體重降低的數值比安慰劑患者低2.47kg。

圖4. TTP-273 Ⅱ期臨床數據

整體數據與已上市的利拉魯肽、利西拉肽、艾塞那肽緩釋制劑相似，但TTP273的劑量達到了150mg。放在2017年賽道沒有這么卷的時候可能能打，放在現在這個GLP-1大卷的時間點，既比不過同細分賽道的Orforglipron，又干不過注射版本的司美格魯肽和替爾泊肽，屬實也沒有開發下去的必要。

因此，華東醫藥汲取經驗，果斷開啟了自研之路開發了HDM1002，目前也已進入了臨床Ⅰ期。

同步啟動，臨床落后

肽研社團隊共統計27個GLP-1小分子在研藥物（含終止），其中進入臨床的藥物共有19個。

表1：小分子GLP-1激動劑管線一覽表

27個藥物管線中，在研企業國家分布方面，中國企業管線最多，共14個占比52%，一定程度可以看出中國地區Biotech認為小分子GLP-1藥物是實現彎道超車的好機會；美國企業管線共10個，占比37%；此外，丹麥、韓國、英國各有1個管線。

進入臨床的19個藥物管線中，只有Lilly的Orforglipron成功挺進Ⅲ期；進入Ⅱ期管線的藥物共有5個，分別是齊魯銳格的RGT-075、聞泰醫藥的VCT220、德睿智藥的MDR-001、恒瑞的HRS-7535和碩迪生物的GSBR-1290。

圖5. GLP-1小分子激動劑管線情況

申報適應癥方面，雙適應癥（2型糖尿病+肥胖）申報為11個，占比最大；2型糖尿病單適應癥申報為9個；申報NASH適應癥有3個（含終止）；NASH+肥胖為2個；Carmot Therepeutics的CT-859適應癥為纖維化、肝細胞癌、NASH；眾生睿創生物的RAY-002適應癥為T2D+肥胖+NASH。