一項新研究發現，“疲憊”的免疫細胞——小膠質細胞可能會導致阿爾茨海默病。

洛克菲勒大學

1月9日消息

小鼠在兩歲左右就進入了生命的暮年，大約相當于人類的八十歲。當研究人員將特定的突變引入小鼠體內，然后讓它們變老時，小鼠會變得健忘且易怒，最終表現出阿爾茨海默病的跡象，就像許多老年人一樣。

現在，發表在《免疫》（Immunity）雜志上的一項研究表明，當小鼠和人類患上阿爾茨海默病時，大腦的免疫細胞小膠質細胞會萎縮，而與阿爾茨海默病有關的關鍵基因變異 APOE4 可能會介導這些變化。

研究于2024年1月9日發表在《Immunity》（最新影響因子：32.4）雜志上

洛克菲勒大學 Leon Hess 教授 Sohail Tavazoie 博士說：“年老的小鼠，以及那些攜帶 APOE4 變異的小鼠，它們的大腦中有這些疲憊的免疫細胞，我們在人類數據集中發現了類似的現象。”研究小組將這類新的衰竭細胞命名為 TIM，即終末期炎性小膠質細胞（terminally inflammatory microglia）。TIM 已經失去了有效清除大腦斑塊的能力，因此可能導致阿爾茨海默病。

這項研究還揭示了阿爾茨海默病的藥物阿杜卡努單抗可能如何與大腦中的免疫細胞相互作用。“當攜帶 APOE4 變異的小鼠接受阿杜卡努單抗治療時，我們發現它們的 TIM 恢復了一些功能，” Tavazoie 實驗室的研究生 Alon Millet 說。

攜帶 APOE4 基因變異的個體更有可能在其腦組織（彩色小點）中形成 TIM（大藍點），這可能在導致阿爾茨海默病中發揮關鍵作用

年齡與炎癥

人類攜帶 APOE 基因的三種變異之一：APOE2、APOE3和APOE4。Tavazoie 實驗室之前的工作已經證明，這些變異在人體如何應對從癌癥到 COVID 等疾病方面發揮了關鍵作用，但阿爾茨海默病和 APOE4 之間的聯系尤其明確：約 20% 的人攜帶 APOE4 變異，被認為是阿爾茨海默病的最強遺傳風險因素之一。

Tavazoie、Millet 和 Jose Ledo（現在是南卡羅來納醫科大學的一名教員）花了四年時間開發了表達人類 APOE 變異的阿爾茨海默病小鼠模型，然后讓它們變老，以便更好地了解當阿爾茨海默病形成時，APOE4 是如何影響它們的大腦的。“系統性地培育這些小鼠是一項重大任務，” Tavazoie 說， “這是一個正在進行的項目，Jose 和 Alon 的專業知識匯集在一起。”

然后，該團隊建立了這些小鼠大腦免疫細胞的單細胞圖譜，并確定了一群充滿壓力和炎癥跡象的小膠質細胞，這些跡象以前從未被描述過。

攜帶 APOE4 的小鼠腦內 TIM 增多，而其他變異的小鼠腦內 TIM 相對較少。一旦他們知道要尋找什么，研究小組也開始在攜帶 APOE4 變異的患者捐贈的人腦組織中發現 TIM 。結果表明，APOE4 可能通過消耗大腦的免疫細胞來增加患阿爾茨海默病的風險。

研究人員還發現，用最近批準的阿爾茨海默病藥物阿杜卡努單抗（aducanumab）治療小鼠可以改善它們的狀況，并使受損的 TIM 康復。有趣的是，該藥物的效果在攜帶 APOE4 的小鼠中更為明顯。雖然這樣的初步發現不能立即應用于臨床，“這可能是第一個提示，阿杜卡努單抗對不同的基因型有不同的作用，” Millet 說，“這是臨床醫生應該關注的問題。”

幫助免疫系統自我修復

一些研究人員懷疑，健康的免疫系統會在斑塊在大腦中堆積之前清除它，當免疫系統失效，斑塊堆積時就會發生阿爾茨海默病。根據這一理論，修復太累而無法工作的小膠質細胞可能會給大腦提供保護自己所需的動力。如果是這樣，TIM 將是一個有希望的治療靶點。

Millet 說：“ TIM 在這種炎癥環境中浸潤了多年，直到他們再也無法應對。如果我們能將它們恢復到健康狀態，或許免疫系統就能控制阿爾茨海默病。”

在這方面，該團隊現在將探索導致 TIM 形成的信號分子，著眼于促進藥物的開發，以干擾這一過程，保持小膠質細胞的健康，并減少認知能力下降。從長遠來看，這可能會導致一種新的阿爾茨海默病療法。

該小組還將調查 TIM 是否存在于其他疾病中。Millet 懷疑，盡管 TIM 直到現在還沒有被注意到，這些疲憊的免疫細胞也可能與大腦的其他疾病有關，從腫瘤到帕金森病。他說：“炎癥導致 TIM 累積，所以我們看到的可能不是阿爾茨海默病特有的。”

"如果我們給它們足夠的時間，大多數小膠質細胞可能最終成為 TIM。"

創立于1901年的洛克菲勒大學

參考文獻

Source：Amsterdam University Medical Center

Different biological variants discovered in Alzheimer's disease

Reference：

Tijms, B.M., Vromen, E.M., Mjaavatten, O. et al. Cerebrospinal fluid proteomics in patients with Alzheimer’s disease reveals five molecular subtypes with distinct genetic risk profiles. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00550-7

免責聲明

本公眾號上的醫療信息僅作為信息資源提供與分享，不用于或依賴于任何診斷或治療目的。此信息不應替代專業診斷或治療。在做出任何醫療決定或有關特定醫療狀況的指導之前，請咨詢你的醫生。

       原文標題 : “疲憊”的免疫細胞可能會導致阿爾茨海默病