2018年，F(xiàn)DA首次批準了一種基于脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）的基因藥物——siRNA patisiran（Onpattro；Alnylam），用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素介導(dǎo)的淀粉樣變引起的多發(fā)性神經(jīng)病。幾十年來，LNP一直作為遞送工具被研究，直到最近作為能夠遞送mRNA的技術(shù)平臺而備受關(guān)注。

LNP通常有四種成分：陽離子或電離脂質(zhì)、膽固醇、輔助脂質(zhì)和聚乙二醇化脂質(zhì)。它們可以封裝各種各樣的藥物，包括小分子、肽和核酸，保護它們免受破壞性酶的影響，并使其能夠通過細胞膜運輸。LNP還支持重復(fù)給藥和瞬時給藥，新冠肺炎疫苗的廣泛使用驗證了其安全性。此外，制藥公司在大流行期間也建立起了充沛的LNP制造能力。

LNPs在新興基因藥物領(lǐng)域的進展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。根據(jù)潛在的作用機制，基因藥物可分為四大類：1）基因添加或替換；例如，包含特定基因的病毒載體或封裝在LNP中編碼基因mRNA。2）基因表達控制；例如，封裝在LNP中的siRNA或與肝細胞靶向配體GalNac（N-乙酰氨基半乳糖）偶聯(lián)的siRNA。3）基因編輯；例如病毒載體或LNP來遞送CRISPR–Cas9基因編輯系統(tǒng)的成分。4）DNA或RNA疫苗；例如封裝在LNP或聚合物納米顆粒中的mRNA疫苗。

為了了解當前和未來LNPs對體內(nèi)基因藥物開發(fā)的重要性，研究分析了全球臨床和批準的基因藥物管線的所有公開信息，包括了截至2021 12月的273家公司的538項資產(chǎn)，評估了LNP在整個開發(fā)管線中的滲透程度，以及2021至2036年間基于LNP的基因藥物的全球市場。

在四大基因藥物種類中，LNP的平均滲透率（使用該模式的資產(chǎn)百分比）為7%。這對于基于核酸的疫苗和基因編輯來說是最高的，這反映出這些片段中要遞送的核酸通常太大，不適合GalNAc偶聯(lián)。LNP在基因添加或替換中的滲透性較低，因為基于腺相關(guān)病毒（AAV）的遞送提供了更大的效用。由于GalNAc偶聯(lián)的競爭，基因表達控制的滲透性最低。總體而言，LNP啟動的基因組藥物管線主要集中在DNA和RNA疫苗，主要在I期試驗中。

據(jù)估計，目前支持LNP的基因藥物的市場規(guī)模約為510億美元，主要由兩種新冠肺炎mRNA疫苗占據(jù)，其它只有一種上市產(chǎn)品-Onpattro。短期內(nèi)，隨著新冠肺炎mRNA疫苗收入的下降，市場規(guī)模可能會縮小。預(yù)計隨著基因藥物管線開始成熟，公司進一步投資于LNP創(chuàng)新，市場將再次開始增長。到2036年，LNP基因藥物市場預(yù)計將反彈至480億美元。

預(yù)計未來十年，新冠肺炎mRNA疫苗和增效劑銷售將占LNP市場的大部分。隨著Intellia Therapeutics和Beam Therapeucs等公司的產(chǎn)品獲得批準，體內(nèi)基因編輯有望獲得部分市場份額。

LNPs將繼續(xù)成為基因藥物的核心工具，尤其是mRNA疫苗。在疫苗之外增加LNP的應(yīng)用將取決于公司調(diào)整脂質(zhì)到達肝臟以外特定器官的能力。其他可能推動LNPs在基因藥物開發(fā)中更廣泛應(yīng)用的因素包括封裝更大基因的能力，特別是長度大于5kB的基因，這是許多AAV載體的包裝極限。

盡管當前一代的LNP已在臨床上得到驗證并廣泛用于mRNA疫苗，但它們在遞送效率、免疫原性、保質(zhì)期和其他應(yīng)用成本方面仍然受到限制。下一代LNP可能利用新的非脂質(zhì)成分（例如融合蛋白和聚合物）來解決這些限制。總的來說，LNP有潛力成為一個長期的基本藥物遞送系統(tǒng)，在基因藥物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有非常廣闊的應(yīng)用前景。

參考文獻：

1.Thelandscape for lipid-nanoparticle-based genomic medicines. Nat Rev Drug Discov.2023Jan 10

       原文標題 : 基于脂質(zhì)納米顆粒基因藥物的應(yīng)用前景