在一個有早發性阿爾茨海默病遺傳史的大家族中，攜帶一份 APOE3 Christchurch 基因變異的 27 名家族成員相較于未攜帶該變異的成員，疾病發作時間延遲了五年。

《醫學快訊》

6月19日消息

一個從一位非凡患者身上開始的科學故事現在正逐步展開。

2019年，一個包括麻總百瀚（Mass General Brigham，MGB）的麻省眼耳醫院（Massachusetts Eye and Ear，MEE）和麻省總醫院（Massachusetts General Hospital，MGH）在內的國際研究團隊報道了一名患者的情況。盡管這名患者來自一個罹患早發性阿爾茨海默病遺傳風險極高的家族，但她直到快 70 歲才出現認知障礙。除了攜帶導致常染色體顯性阿爾茨海默病的基因變異外，這名女性還擁有兩份罕見的APOE3基因變異體，被稱為基督城（APOE3Ch）變體。

現在，研究團隊報告了該家族中另外 27 名攜帶一份該變異體的成員，他們的疾病發作時間延遲了。這項發表在《新英格蘭醫學雜志》(The New England Journal of Medicine，NEJM)上的研究[1]首次證明，即使與攜帶兩份變異體相比效果不太明顯，但攜帶一份基督城變異體也可能對常染色體顯性阿爾茨海默病產生一定程度的保護作用。這一發現對藥物開發具有重要意義，提示了靶向這一遺傳通路的潛在效應。

研究于2024年6月19日發表在《The New England Journal of Medicine》（最新影響因子：158.5）雜志上

“作為一名臨床醫生，我們的發現讓我深受鼓舞，因為它們表明有可能延緩老年人的認知能力下降和失智癥。現在，我們必須利用這一新知識來開發有效的失智癥預防治療方法，”共同第一作者、麻省總醫院精神病學和神經病學部臨床神經心理學家、神經影像研究員以及家族性失智癥神經影像實驗室主任 Yakeel T. Quiroz 博士說，“作為一名神經科學家，我對我們的發現感到興奮，因為它們強調了 APOE 與阿爾茨海默病的確定性突變之間的復雜關系，可能為阿爾茨海默病的創新治療方法鋪平道路，包括靶向 APOE 相關通路。”

Quiroz 博士及她在麻省總醫院的團隊，以及共同資深研究作者、麻省眼耳醫院的 Joseph Arboleda-Velasquez 博士，一直在與哥倫比亞的同事合作，作為麻省總醫院哥倫比亞-波士頓（COLBOS）縱向生物標志物研究的一部分，以研究世界上已知最大的攜帶 “Paisa” 突變（Presenilin-1 E280A）基因變異的家族成員。

Paisa 突變是一種常染色體顯性變異，意味著從父母那里繼承一份突變基因就足以導致遺傳疾病。這個家族大約有 6,000 名血緣親屬，其中大約 1,200 人攜帶這種變異。攜帶這種 Paisa 變異的人注定會患上阿爾茨海默病，大多數人在 40 多歲時出現輕度認知障礙，50 多歲時出現失智癥，并在 60 多歲時死于失智癥并發癥。Francisco Lopera 博士是哥倫比亞麥德林安提奧基亞大學（University of Antioquia，UdeA）神經科學研究組的主任，也是《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）論文的共同資深作者，他是發現這個家族并在過去 40 年里一直跟蹤他們的神經病學家。

Francisco Lopera 教授

除了 2019 年關于一名攜帶兩份基督城變異體的家族成員的病例報告[2]外，分子研究還提供了進一步的生物學證據，表明這種變異可能具有保護作用。

研究于2019年11月4日發表在《Nature Medicine》（最新影響因子：82.9）雜志上

2023 年，研究團隊發現了另一種被稱為 Reelin-COLBOS 的“彈性基因變異”[3]，它似乎在其他家族成員中延遲了癥狀的出現。NEJM 上的這項新研究報道了來自這個家族的一大組攜帶一份基督城變異體的人。

研究于2023年5月15日發表在《Nature Medicine》（最新影響因子：82.9）雜志上

“我們最初的研究告訴我們保護是可能的，這是一個重要的發現。但如果一個人需要兩份罕見的基因變異，那就只是運氣的問題了，”共同資深作者、麻省眼耳醫院的副研究員 Joseph F. Arboleda-Velasquez 博士說，“我們的新研究意義重大，因為它增加了我們的信心，這一靶點不僅是保護性的，而且是可藥用的。我們認為受保護人類啟發的療法更有可能奏效，也更安全。”

研究團隊評估了哥倫比亞家族的 1,077 名后代。他們發現了 27 名家族成員同時攜帶 Paisa 突變和一份基督城變異體。平均而言，這些家族成員在 52 歲時開始出現認知障礙的跡象，而與之匹配的未攜帶該變異的家族成員在 47 歲時開始出現跡象。這些家族成員還比未攜帶變異的家族成員晚四年出現失智癥的跡象。

其中兩人進行了功能性腦成像（fMRI）。掃描顯示，即使在存在淀粉樣斑塊（被認為是阿爾茨海默病的標志的蛋白質）的情況下，這些個體在通常涉及阿爾茨海默病的腦區中，tau 水平較低且代謝活動保持正常。研究團隊還分析了四名已故個體的尸檢樣本，這些樣本顯示血管中的病理改變較少，這是 APOE3 基督城保護性效應的一個重要特征。

作者指出，他們的研究僅限于相對較少的同時攜帶 Paisa 和基督城變異的個體，以及一個單一的大家族。他們寫道，涉及更大規模和更多種族背景不同的阿爾茨海默病樣本的進一步研究可能會進一步闡明基督城變異的保護作用，并幫助確定哥倫比亞家族的研究結果是否可轉化為與散發性阿爾茨海默病治療相關的發現。

Quiroz 說：“作為下一步，我們目前專注于提高對攜帶一份基督城變異體的剩余家族成員大腦彈性的理解。這包括進行結構和功能 MRI 掃描以及認知評估，同時分析血液樣本以評估其蛋白質和生物標志物特征。我們攜帶常染色體顯性阿爾茨海默病的哥倫比亞患者及其家族對研究的堅定承諾對于使這項研究成為可能并讓我們繼續為這種毀滅性疾病尋找干預措施至關重要。”

創立于1811年的麻省總醫院

參考文獻

Source：Mass General Brigham

Study finds one copy of protective genetic variant helps stave off early-onset Alzheimer’s disease

References：

[1].Quiroz YT et al. “APOE3 Christchurch Heterozygosity and Autosomal Dominant Alzheimer’s Disease” NEJM DOI: 10.1056/NEJMoa2308583

[2]. Arboleda-Velasquez, J.F., Lopera, F., O’Hare, M. et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med 25, 1680–1683 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0611-3

[3]. Lopera, F., Marino, C., Chandrahas, A.S. et al. Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man. Nat Med 29, 1243–1252 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02318-3

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       原文標題 : 研究發現一種保護性基因變異體有助于預防早發性阿爾茨海默病