研究人員發現了一種基因變異，可使阿爾茨海默病的發病幾率降低 70%。

哥倫比亞大學歐文醫學中心

4月9日消息

哥倫比亞大學（Columbia University）的研究人員發現了一種基因變異，可使阿爾茨海默病的發病幾率降低 70%。這種保護性基因變異似乎能通過血腦屏障將有毒形式的淀粉樣蛋白從大腦中排出，支持了大腦血管在阿爾茨海默病中發揮重要作用的新證據，并可能為治療方法的開發指明新方向。研究結果近日發表在《神經病理學學報》（Acta Neuropathologica）上。

研究于2024年4月10日發表在《Acta Neuropathologica》（最新影響因子：12.7）雜志上

“阿爾茨海默病可能始于大腦中的淀粉樣蛋白沉積，但疾病的表現是沉積出現后發生的變化的結果，”哥倫比亞大學醫學院神經科學（神經病學和陶布研究所）副教授、該研究共同領導者之一 Caghan Kizil 博士說。

“我們的研究結果表明，其中一些變化發生在大腦的血管中，我們可能能夠開發出模仿基因保護作用的新型療法，以預防或治療這種疾病。”

一個誘人的藥物靶點？

研究中發現的保護性基因變異發生在纖連蛋白基因中，纖連蛋白（Fibronectin）是血腦屏障的一種組分，血腦屏障是圍繞大腦血管的一層襯里，控制著物質進出大腦的運動。

纖連蛋白通常以極小的量存在于血腦屏障中，但在阿爾茨海默病患者中，其含量會大量增加。纖連蛋白基因中發現的變異似乎通過防止血腦屏障中纖連蛋白的過度積累來抵御阿爾茨海默病。

“這是典型的‘好事過頭’的情況，” Kizil 說，“這讓我們想到，過量的纖連蛋白可能阻礙了淀粉樣蛋白沉積從大腦中的清除。”

研究人員在阿爾茨海默病的斑馬魚模型中證實了這一假設，并正在小鼠中進行額外的研究。他們還發現，降低動物體內纖連蛋白的含量會增加淀粉樣蛋白的清除，并改善阿爾茨海默病造成的其他損傷。

“這些結果讓我們想到，一種針對纖連蛋白并模仿保護性基因變異的治療方法可能為人類提供對抗該疾病的強大防御，”該研究共同領導者、神經科主任、 Gertrude H. Sergievsky 神經病學、精神病學和流行病學教授 Richard Mayeux 博士說道。

阿爾茨海默病的最新治療方法直接針對淀粉樣蛋白沉積，并通過免疫系統非常有效地清除沉積物。然而，僅僅以這種方式清除沉積物并不能改善癥狀或修復其他損傷。

“我們可能需要更早地開始清除淀粉樣蛋白，我們認為這可以通過血液來完成，” Mayeux 補充道，“這就是為什么我們對纖連蛋白中這一變異的發現感到興奮，它可能是藥物開發的一個良好靶點。”

在對阿爾茨海默病有抵抗力的人群中發現了保護性基因

研究人員在從未出現癥狀但遺傳了 APOEε4 的人群中發現了保護性基因變異，APOEε4 會顯著增加患阿爾茨海默病的風險。

“這些有抵抗力的人可以告訴我們很多關于這種疾病的信息，以及哪些遺傳和非遺傳因素可能提供保護，”研究共同領導者、神經科學助理教授（神經病學、Gertrude H. Sergievsky 中心和陶布研究所）Badri N. Vardarajan 博士說，他是一位使用計算方法來發現阿爾茨海默病基因的專家。

“我們假設這些有抵抗力的人可能攜帶了能保護他們免受 APOEε4 影響的基因變異。”

為了找到保護性突變，哥倫比亞大學的研究人員對數百名 70 歲以上、具有不同種族背景的 APOEε4 攜帶者進行了基因組測序，包括阿爾茨海默病患者和非患者。許多參與者是紐約曼哈頓北部的居民，他們參與了華盛頓高地/因伍德哥倫比亞老齡化項目（Washington Heights/Inwood Columbia Aging Project），這是一項由哥倫比亞大學神經病學系開展、持續超過 30 年的研究。

該研究確定了纖連蛋白的變異，哥倫比亞大學的研究小組以預印本的形式公布了他們的研究結果，供其他研究人員查看。根據哥倫比亞大學研究小組的觀察結果，斯坦福大學（Stanford University）和華盛頓大學（Washington University）的另一個研究小組在一個主要是歐洲血統的 APOEε4 攜帶者的獨立隊列中重復了這項研究。

“他們發現了相同的纖連蛋白變異，這證實了我們的發現，并讓我們對結果更有信心，” Vardarajan 說。

兩組研究人員將他們的 11,000 名參與者的數據合并，這使得他們能夠計算出，該突變使 APOEε4 攜帶者患阿爾茨海默病的風險降低了 71%，并使最終患病者的疾病發作時間推遲了大約四年。

研究人員估計，在美國，1% 至 3% 的 APOEε4 攜帶者(大約20萬至62萬人)可能也攜帶了保護性纖連蛋白突變。

廣泛的治療潛力

盡管纖連蛋白的變異是在 APOEε4 攜帶者中發現的，但它可能對其他形式的 APOE 人群中的阿爾茨海默病具有保護作用。

“在認知健康的人與阿爾茨海默病患者之間，無論他們是否攜帶 APOEε4，其血腦屏障中的纖連蛋白水平都存在顯著差異，” Kizil 說。

“任何能減少過多纖連蛋白的物質都應該提供一定的保護作用，而能做到這一點的藥物將是抗擊這種衰弱性疾病的重要一步。”

創立于1767年的哥倫比亞大學歐文醫學中心

參考文獻

Source：Columbia University Irving Medical Center

Newly found genetic variant defends against Alzheimer’s?disease

Reference：

Bhattarai, P., Gunasekaran, T.I., Belloy, M.E. et al. Rare genetic variation in fibronectin 1 (FN1) protects against APOEε4 in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol 147, 70 (2024). https://doi.org/10.1007/s00401-024-02721-1

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       原文標題 : 新發現的基因變異可抵御阿爾茨海默病