前言

近年來，CAR-T療法獲得了巨大的成功，成為治療惡性血液病（HMs）的一種潛在療法。2017年，Tisagenelecleucel（CTL019，Novartis）被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療復發或難治性（R/R）急性淋巴細胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），同時，Axicabbtagene-ciloleucel（KTE-C19，Kite Pharma）被批準用于NHL。

在過去的九年里，中國越來越多的臨床試驗旨在評估CAR-T療法的安全性和有效性。中國已超越美國成為CAR-T療法臨床研究的主要力量。除了CAR-T細胞治療臨床試驗的大幅增長外，中國研究人員還在產品開發和臨床前研究方面取得了進展，包括新靶點設計、功能增強、精確調控、通用CAR-T細胞以及不同免疫細胞源的細胞轉化。此外，中國政府在過去7年中頒布的許多細胞治療政策，包括金融支持和逐步完善的監管體系。

目前，中國在CAR-T療法創新策略方面發揮著不可或缺的作用。雞尾酒療法和多靶點CAR-T治療的概念擴大了腫瘤抗原的覆蓋范圍，提高了腫瘤細胞的清除率。此外，CAR-Ts可以與干細胞聯合使用，為更有效的CAR-T療法鋪平道路。

中國CAR-T臨床試驗概況

截至2021 11月15日，中國已注冊了714項CAR-T細胞治療臨床研究，其中510項臨床試驗在ClinicalTrials.gov上注冊，204項在中國臨床試驗注冊中心。

目前，進行CAR-T細胞治療的研究中心主要集中在擁有先進基礎設施的中國東部沿海經濟城市，如北京（n=84）、廣東（n=65）、浙江（n=65）、江蘇（n=59）和上海（n=54）。320項涉及CAR-T細胞治療的臨床研究正在進行中，其中大多數（約70%）仍處于1期或1/2期。同時， CAR-T細胞相關研究論文也出現了平行增長。在某種程度上，高頻率的發表與試驗比率反映了參與CAR-T細胞研究的中國醫生和科學家在臨床轉化方面所做的努力。

CAR-T的結構和靶標

在中國注冊的試驗都沒有使用第一代CAR，相比之下，第二代CAR是目前最受歡迎的選擇，其次是新穎的第四代（4SCARs）和第三代。最常見的共刺激域是4-1BB，其次是CD28和4-1BB的組合。

與全球應用一致，CAR-T細胞療法在中國已廣泛應用于血液學惡性腫瘤，尤其是B細胞惡性腫瘤。

此外，中國的研究人員一直在積極擴展CAR-T細胞的適用臨床背景，342項試驗中有13項（3%）登記了腫瘤以外的疾病，119項（23%）登記了實體瘤。CAR-T細胞療法中最常試驗的實體腫瘤包括肝癌、胰腺癌和腦癌，而非惡性疾病涵蓋范圍更廣，包括自身免疫性疾病、傳染病和POEMS綜合征。具體而言，針對自身免疫性疾病的CAR-T細胞試驗包括系統性紅斑狼瘡、硬皮病、腎炎、干燥綜合征、視神經脊髓炎譜系障礙，以及針對感染性疾病的CAR-T細胞試驗，包括艾滋病、慢性活動性EB病毒感染和新冠肺炎。

CAR-T細胞療法在中國快速擴張的關鍵驅動因素

積極的政策和法規

在《中華人民共和國經濟和社會發展第十三個五年計劃（2016-2020年）》中，明確提出擴大基因組學和其他生物技術在生物醫學研究領域的應用。隨后，國務院于2016年11月29日發布的《國務院關于印發國家“十三五”戰略性新興產業發展規劃的通知》中明確強調，要加快包括細胞治療在內的生物技術產業的創新和發展步伐。在國家級政策的指導下，相關部委頒布了促進細胞療法發展的法規。

隨后，NMPA發布了一系列法規和指南，包括化學、制造和控制、臨床前研究和臨床研究。隨著開發中的藥物數量快速增長，申請的細胞治療產品數量也迅速增加，并且隨著NMPA批準了多個細胞治療產品的研究新藥申請，這加快了開發和制造過程。

2019年，在與NMPA協商后，國家衛生委員會發布了《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法》草案，該草案允許通過醫療單位在提交藥品審理前以臨床前研究獲取數據支持藥物注冊，這一政策大大加快了中國細胞治療產品研究新藥開發的步伐。

充足的資金支持

自2015年國務院發布《關于改革藥品和醫療器械審評審批流程的意見》以來，中國生物技術行業開始快速開發CAR-T細胞產品，資本和資金不斷增加。香港聯交所于2018年發布了18A上市政策，允許創收前生物技術公司在滿足特定條件后注冊。此外，中國A股市場于2019年發布了科技創新委員會政策，并于2021發布了北京證券交易所政策，以鼓勵并允許盈利前的科技公司公開上市。在這種開放政策的推動下，開發細胞治療產品的公司看到了融資的強勁增長。2018年至2021，中國細胞治療公司累計籌集資金23.7億美元，年復合增長率為45%，公開宣布的金融交易109筆。

在充足的研究資金支持下，中國細胞治療公司迅速發展，并在該領域發揮著重要作用。與美國相比，美國的研究機構申請了大部分專利，而中國十大CAR-T細胞相關專利申請人中，有九家是私營公司。

龐大的患者群和快速成長的臨床試驗系統

中國有14億人口，擁有全球最大的患者群體。在過去的15年中，患者對臨床試驗的意識不斷提高，患者的參與也在增加。中國的臨床試驗數量從2016年的1793項增加到2020年的3698項，復合年增長率為19.8%。此外，參與中國臨床試驗的研究人員數量從2016年的4855人增加到2020年的7149人，復合年增長率為10.2%。

中國CAR-T治療的新進展

新靶標

在血液腫瘤學領域，新的靶標不斷出現。然而，具有單一靶點的CAR-T細胞通常會遇到抗原逃逸和復發的問題。具有雙重靶點的CAR-T細胞可以通過更準確地靶向腫瘤細胞來克服這些缺點，并在各種血液學惡性腫瘤甚至實體腫瘤中提供更好的臨床療效和安全性。

在實體瘤中，CAR-T細胞治療的新靶點也正在出現。在GPC3靶向CAR-T細胞治療肝細胞癌的第一次全球臨床試驗中，在接受抗GPC3 CAR-T細胞治療后，13名GPC3陽性的晚期肝細胞癌患者中有兩名（15%）獲得了部分緩解，總體中位生存時間明顯延長。

然而，CAR-T細胞治療的靶點研究主要集中于先前已知靶點在人類中的首次應用和擴展適應癥，新靶標的開發和基礎研究仍然是中國的主要缺點。

增強的功能

提高CAR T細胞功效的一種方法是增強其功能，中國科學家為此做出了幾項貢獻。

首先，中國科學家通過設計具有更多共刺激分子的第三代CAR來改善CAR-T細胞；第二個改進是通過阻斷免疫檢查點受體；第三個改進是通過各種其他生化修飾來增加CAR-T細胞的抗腫瘤特性；第四項改進是通過研究藥物和CAR-T細胞的組合策略；第五項改進是通過體外培養的新方案；最后，通過雞尾酒CAR-T細胞療法，抗CD19 CAR-T細胞和抗CD22 CAR-T細胞的連續輸注改善了復發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病患者的長期緩解。

提高安全性

盡管CAR-T細胞療法在血液學惡性腫瘤的療效方面取得了突破，但嚴重的副作用阻礙了其廣泛發展。為了減少這些不良反應，研究人員提出了各種安全策略。安全開關的CAR-T細胞旨在通過抗體或小分子藥物抑制過度激活，從而避免嚴重的副作用。引入誘導性自殺基因是另一種提高安全性的常見策略，例如編碼單純皰疹病毒胸苷激酶、截短的表皮生長因子受體、誘導性Caspase9（iCasp9）和RQR8的CAR。此外，研究人員根據合成生物學原理設計了含有不同抗原識別模式受體結構的CAR-T細胞，如合成Notch受體、抑制性CAR和基于亮氨酸拉鏈的通用CAR。

異基因CAR-T

中國在開發異基因CAR-T細胞方面取得了許多成就，包括安全性和有效性得到改善的臨床結果。中國研究人員開發了一種通用的抗CD19–CD22 CAR-T細胞產品，該產品具有CRISPR-Cas9破壞的TRAC區和CD52基因，以避免GVHD。1期臨床試驗結果顯示，6例復發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病患者中，有5例（83%）在輸注CAR-T細胞28天后出現完全緩解。但所有患者都出現細胞因子釋放綜合征。

此外，另一項研究報告了CD7靶向現成同種異體CAR-T細胞產品（GC027）在復發或難治性T細胞急性淋巴細胞白血病患者中的臨床結果。通過CRISPR-Cas9基因編輯方法破壞GC027中T細胞受體α和CD7的表達，以防止GVHD。6名患者中的5名（83%）完全緩解，但所有患者都有嚴重的細胞因子釋放綜合征。

目前，雖然在UCAR-T細胞方面取得了實質性成就，但在安全性和有效性方面仍存在一些局限性。這些局限性值得未來進一步研究和改進。

多能干細胞衍生細胞療法

在iPSC衍生的細胞免疫療法中，中國學者也正在取得穩步進展。中國有許多公司正在開始研發多能干細胞衍生的細胞免疫療法，開展研究者發起的試驗，并申請新藥注冊。迄今為止，基于人類干細胞的臨床試驗數量每年都在增加，目前已有88項臨床試驗注冊。

展望

CAR-T療法在中國發展迅速，顯示出可管理的安全性和顯著的療效。從數量上講，中國的試驗數量是世界上最多的，擴大了疾病和靶抗原的覆蓋范圍。此外，中國研究人員致力于探索CAR結構和CAR-T療法的創新用途，包括人源化或全人源CARs、帶有“安全開關”的CARs、多靶向CARs和通用CAR-T等，可提高CAR-T的療效并降低其毒性。這些創新使CAR-T細胞療法成為一種強大而有前途的細胞免疫療法，有可能惠及中國和全球廣大癌癥患者。隨著實驗室研究的擴大，中國也走在了臨床研究的前沿，未來可以預見將有越來越多的CAR-T細胞產品進入新藥開發的臨床研究階段。

參考文獻：

1. CAR-T cells: the Chinese experience. Expert Opin Biol Ther. 2020 Nov;20(11):1293-1308.

2. CART-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future. Lancet Haematol.2022Dec;9(12):e930-e941

       原文標題 : 漫話“發展中的中國CAR-T”