大規模的患者群體、亟待新療法面世的臨床需求，這是幾乎所有藥企理想的掘金之地。但也可能，是薛定諤的藍海，有人認為它是火不了的烏托邦，也有人說它是被低估的價值洼地。

精神分裂癥陰性治療藥物的研發，可能就是這樣一個市場。截至目前，該領域尚未有藥物獲FDA批準上市。

擁有改寫歷史的機會，引來了大小藥企的虎視眈眈。但遺憾的是，精神分裂癥陰性市場卻事故頻發。

最近的失敗者，是Minerva。日前，一年暴漲286%的Minerva，因其核心管線roluperidone闖關FDA失敗，股價單日暴跌59%。

也不奇怪，在精神分裂癥陰性市場，由于患者發病機制尚不明確，臨床開發難度極大等因素，翻車是常態。

值得注意的是，闖關失敗的Minerva，透露出的另外一個信息是，盡管有效藥物極為稀缺，但以FDA為代表的監管機構，并不會因此放寬上市審核的條件。

這也要求，藥企在有效性和安全性方面做得更好，拿出實打實的數據。而在此之前，市場或許也要理性看待正在攻堅精神分裂癥的藥企們。

/ 01 / 不容易挖掘的藍海

在醫學上，精神分裂癥患者分為兩類。

一類會出現包括妄想、幻覺和思維障礙等癥狀，被稱之為陽性癥狀；另一類則只是表現出缺乏動力、社交意愿降弱等消極表現，被稱之為陰性癥狀。

總體來看，陰性癥狀為主的患者占比更高。首發精神分裂癥患者中，大約50-90%是陰性。

不過，陰性和陽性劃分并不絕對。因為，隨著病情的進展，大約有一半（20-40%）陰性癥狀為主的患者也會出現陽性，即出現明顯癥狀；而經過治療之后，陽性為主的患者也可能轉化為陰性癥狀為主的患者。

總的來說，精神分裂癥陰性患者群體不容忽視。然而，尷尬的一點是，當前全球并未有治療精神分裂癥陰性適應癥的藥物獲得批準上市。

核心原因在于兩點。

第一，機制并不明確。精神分裂癥是一類極為復雜的疾病，目前來看陽性和陰性患者的發病機制并不相同。

例如，認可度最高的多巴胺假說顯示，陽性癥狀是邊緣通路中多巴胺能神經傳遞過度活躍的結果，而陰性癥狀、動力喪失和認知障礙則被認為是由額葉和其他中腦邊緣結構的低多巴胺能功能引起的。患病機制尚不明確，這使得對癥藥物研發面臨著極大的挑戰。

第二，臨床開發難度極大。由于精神分裂癥陰性癥狀的不明顯，以及癥狀的多樣性等諸多因素，導致針對該疾病的臨床開發難度極大。例如，由于患者的異質性很大，最終效果無法有效評估；再比如，患者的發病時間可能不是持續的，只是在特定節點發作，這也導致很難評估藥物的長期效果如何。

種種因素導致，當前尚未有一款治療精神分裂癥陰性癥狀的藥物獲批上市。

/ 02 / 事故頻發的領域

市場對于一款治療精神分裂癥陰性的藥物充滿期待。在納斯達克市場，Minerva就備受矚目。

Minerva的核心管線之一roluperidone，便是一款治療精神分裂癥陰性的藥物。作為一款σ2受體和5-HT2A受體雙拮抗劑，roluperidone似乎具有成功的可能性。

一方面，roluperidone可以阻斷5-HT受體的特定亞型5-HT2A受體，降低精神分裂癥引起的幻覺、妄想、躁動、思維和運動障礙以及與抗精神病治療相關的副作用。并且，促進精神分裂癥患者經常中斷的慢波睡眠。

另一方面，roluperidone還可以阻斷σ2受體，該受體參與運動控制、精神癥狀控制以及學習和記憶。

2023年5月8日，FDA受理roluperidone的NDA。這也導致，Minerva是去年漲幅最高的生物科技企業，年漲幅達到286%。

不過，希望越大，失望也越大。日前，FDA正式拒絕了roluperidone的上市申請。這背后，包含了FDA的謹慎性原則。

FDA指出，雖然其IIb期MIN-101C03研究達到了主要療效終點，但僅憑此不足以充分證明roluperidone的有效性。

并且，FDA還表示，NDA材料缺乏證明roluperidone對改善精神分裂癥陰性癥狀，具有臨床意義的必要數據。

同時，也有一些Minerva方面的失誤。一方面，NDA材料未提供入組患者所服用的其它抗精神病藥物的信息；另一方面，在已提交的安全性數據中，至少服用12個月擬議劑量（64mg）roluperidone的患者數量不足。

為了解決這些問題，Minerva必須額外完成至少一項對照充分且良好的臨床試驗并提交其積極結果，以支持roluperidone治療精神分裂癥陰性癥狀的安全性和有效性。

Minerva還必須提供額外的數據來證明roluperidone與其它抗精神病藥物聯合用藥的安全性和有效性，以進一步支持roluperidone的有效性并證明擬議劑量的長期安全性。

這也導致，Minerva的闖關失敗，從而引發二級市場地震，股價跌幅達到60%。

/ 03 / 未完待續的故事

當然，全球醫學界對于精神分裂癥的攻堅不會停止。

在Minerva之后，Acadia公司便在加速推進Pimavanserin的研發。Pimavanserin的機制與roluperidone類似，能夠選擇性地靶向5-HT2A受體降低它的基礎活性。

此前公司公布的2期試驗結果表明，當與現有治療藥物聯合用藥治療精神分裂癥患者時，該藥物顯著改善了患者在NSA-16量表上的表現。

Acadia公司預計，將在2024年獲得3期ADVANCE 2研究的頂線結果。如果結果符合預期，將會加速精神分裂癥陰性治療的進程。

另外，包括羅氏的RO6889450/RG-7906、Neurocrine的NBI-1065844、SyneuRx的NaBen、Avanir Pharmaceuticals的AVP-786均在開展相應的研發工作。

未來，在這個過程中，國內企業或許也不會缺席。

不過，從FDA對于roluperidone的態度來看，雖然治療精神分裂癥陰性適應癥的有效藥物極為稀缺，但FDA并不會因此而放寬上市審核的條件。

有效性和安全性，一直是該領域藥物最關鍵的要素。要想在該領域突破，只有實打實地拿出數據說服FDA。

       原文標題 : 藥企的理想掘金之地，也可能是“薛定諤的藍海”