新研究表明，一種罕見的線粒體 DNA 變體通過清除長壽的 APOE4 基因攜帶者大腦中積累的 β-淀粉樣蛋白，從而預防了阿爾茨海默病的發生。

南加州大學倫納德·戴維斯老年醫學學院

3月23日消息

南加州大學（University of Southern California，USC）倫納德·戴維斯老年醫學學院（Leonard Davis School of Gerontology）的研究人員在一種小的線粒體蛋白質中發現了一種基因突變，這種突變可能會促進長壽，保護認知功能，并在 APOE4 攜帶者中預防阿爾茨海默病，APOE4 基因與患阿爾茨海默病的風險急劇增加有關。這項研究結果近日在線發表在《衰老細胞》（Aging Cell）雜志上[1]。

研究于2024年3月22日發表在《Aging Cell》（最新影響因子：7.9）雜志上

在與阿爾伯特·愛因斯坦醫學院（Albert Einstein College of Medicine）的科學家合作開展的一項百歲老人研究中，研究人員發現了一種影響線粒體微蛋白人類素（humanin）的變體，這種變體在攜帶 APOE4 等位基因的人群中更為普遍。APOE4 等位基因使人更容易患上阿爾茨海默病并導致更早死亡，但這些攜帶該基因的人仍能長壽至百歲。

在一系列分析中，研究人員發現，APOE4 基因攜帶者體內存在的這種變體（稱為 P3S-humanin）似乎能夠保持認知功能。P3S 變體在一般人群中極為罕見，主要見于阿什肯納茲猶太人后裔。這些受試者參加了愛因斯坦長壽基因項目（Einstein Longevity Genes Project），該項目對 500 多名健康的百歲老人、接近百歲老人及其子女進行了研究。

“這項新研究揭示了有助于人們長壽的彈性基因，部分解釋了為什么一些罹患阿爾茨海默病風險較高的人能夠幸免，”資深作者 Pinchas Cohen 說，他是 USC Leonard Davis  老年醫學學院杰出教授、生物科學系主任兼院長，“這也為探索基于線粒體微蛋白的療法開辟了新的方向。”

“這項工作展示了研究百歲老人以發現健康長壽新目標的巨大效用，”愛因斯坦衰老研究所（Institute for Aging Research at Einstein）主任、該研究的合著者 Nir Barzilai 教授說。

除了證明 P3S-humanin 對有害的 APOE4 蛋白具有直接結合和穩定作用外，研究人員還發現，給經過基因改造以表達人類 APOE4 （并發展為類似阿爾茨海默病）的小鼠服用 P3S 微蛋白，能夠減少它們大腦中 β-淀粉樣蛋白的積累。這種積累是阿爾茨海默病的一個關鍵特征。

線粒體微蛋白與衰老

Cohen 長期研究不同的線粒體小基因如何影響衰老。他的團隊開創了微蛋白這一新興領域，并已經描述了其中十種微蛋白，包括一種名為 MOTS-c 的微蛋白，該微蛋白已進入臨床試驗階段，用于減少肥胖。

今年早些時候，他的實驗室發現了一種能夠保護人們免受帕金森病侵害的微蛋白（名為 SHLP2）[2]。

研究于2024年1月3日發表在《Molecular Psychiatry》（最新影響因子：11.0）雜志上

而在 2022 年他們描述了一種新的微蛋白，該微蛋白也參與了阿爾茨海默病的發生（名為 SHMOOSE）[3]。這一最新發現建立在團隊先前關于線粒體的研究基礎上，代表了長壽科學、精準健康和微蛋白發現交叉領域的一個進步。

研究于2022年9月21日發表在《Molecular Psychiatry》（最新影響因子：11.0）雜志上

在目前的這項研究中，第一作者 Brendan Miller 是 Cohen 實驗室的前博士生，現為索爾克研究所（Salk Institute）的博士后科學家，他領導了一系列實驗，發現了一種罕見的人類素變體 P3S，這種變體在阿什肯納茲血統的百歲老人中最為普遍。

他們發現，大約 12% 的百歲老人擁有這種變體，攜帶 APOE4 基因百歲老人中人類素 P3S 的頻率達 30%。這種變體將第三個氨基酸從脯氨酸改變為絲氨酸。相比之下，在歐洲和非歐洲血統的其他人群中，人類素 P3S 的頻率低于 0.2%。

人類素變體P3S在APOE4基因百歲老人中含量豐富。（a）人類素smORF及其P3S突變的線粒體基因組位置。P3S的頻率位于示意圖下方。在頻率下方是人類素的氨基酸序列以及P3S引起的第3個殘基變化；n=146。（b）阿爾伯特·愛因斯坦隊列（黑色線）中APOE4頻率隨年齡變化的曲線。APOE4基因百歲老人中人類素P3S的頻率為30%（粉色高亮點）；n=1139。（c）餅圖展示了人類素P3S在APOE4基因百歲老人中的富集情況（p<0.002；卡方檢驗）；n=146。（d）箱線圖展示了無APOE4和有APOE4的個體中的簡易精神狀態檢查（MMSE）評分，按無P3S（灰色）和有P3S（粉色）分組。攜帶P3S的APOE4基因攜帶者比未攜帶P3S的APOE4基因攜帶者的MMSE評分更高（p<0.05；非參數Mann-Whitney檢驗）

APOE4與阿爾茨海默病風險

攜帶 APOE 基因 APOE4 版本的人，通常與攜帶常見版本（APOE3）的人相比，健康狀況更差，阿爾茨海默病的風險也顯著更高，且壽命更短。然而，同時繼承了 P3S 變體的 APOE4 攜帶者，在很大程度上避免了這些不良后果。

在攜帶 APOE4 的百歲老人中，那些具有人類素 P3S 的人在認知功能測試中表現優于沒有人類素變體的人，這表明該變體降低了 APOE4 基因帶來的增高風險。

研究團隊通過向攜帶人類化 APOE4 基因、經過基因改造以患上阿爾茨海默病的小鼠注射人類素 P3S，進一步研究了人類素 P3S 的效果。用人類素 P3S 治療導致小鼠大腦中 β-淀粉樣蛋白明顯減少。用人類素的標準版本治療也導致 β-淀粉樣蛋白有所減少，但效果不及人類素 P3S。

進一步的體外和計算機分析表明，人類素 P3S 的輕微結構差異使其能夠更有效地與 APOE4 結合，從而增加了 β-淀粉樣蛋白的攝取和破壞。

“這種由線粒體產生的人類素 P3S 實際上與 APOE4 的蛋白質產物緊密結合。這似乎有助于清除有害的 β-淀粉樣蛋白，這種蛋白質會在阿爾茨海默病患者的大腦中積累，” Miller 說，“我們的實驗表明，這種蛋白質變體可能是某些攜帶風險基因的人避免患上阿爾茨海默病并在老年時保持大腦健康的原因。”

新的見解與方向

這項研究展示了理解攜帶 APOE4 基因的人如何抵抗阿爾茨海默病等常見年齡相關疾病的新方法，同時研究結果也強調了需要進一步研究線粒體與核 DNA 之間相互作用如何影響衰老的必要性。研究人員表示，最終，這一發現為阿爾茨海默病等年齡相關疾病風險人群提供了更多的治療途徑。

Cohen 說：“展望未來，由于人類素 P3S 是一種微蛋白，它可以作為藥物設計的模板。微蛋白比典型的蛋白質要小得多，這為藥物開發提供了優勢。此外，由于我們了解人類素 P3S 與 APOE4 蛋白質產物的結合位置，設計小分子可能是一種可行的策略。”

創立于1880年的南加州大學

創立于1953年的阿爾伯特·愛因斯坦醫學院

人類素，Humanin（HN）是一個由24個氨基酸殘基組成的神經保護肽，最初由日本學者從阿爾茨海默病患者未發病的枕葉cDNA中篩查發現。Humanin具有多種細胞內和細胞外功能，例如有助于線粒體中的逆行信號通路調節、作為抗應激反應的保護因素、抑制活性氧（ROS）生物合成、抵抗內質網應激等。此外，Humanin被認為與機體衰老密切相關，能夠降低阿爾茨海默病等年齡相關疾病的患病風險，對調節動物和人類的身體健康和壽命至關重要。

參考文獻

Source：University of Southern California

Newly discovered beneficial mutation in mitochondrial DNA seems to help Alzheimer's gene carriers live longer

References：

[1].Miller, B., Kim, S.-J., Cao, K., Mehta, H. H., Thumaty, N., Kumagai, H., Iida, T., McGill, C., Pike, C. J., Nurmakova, K., Levine, Z. A., Sullivan, P. M., Yen, K., Ertekin-Taner, N., Atzmon, G., Barzilai, N., & Cohen, P. (2024). Humanin variant P3S is associated with longevity in APOE4 carriers and resists APOE4-induced brain pathology. Aging Cell, 00, e14153. https://doi.org/10.1111/acel.14153

[2]. Kim, SJ., Miller, B., Hartel, N.G. et al. A naturally occurring variant of SHLP2 is a protective factor in Parkinson’s disease. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02344-0

[3]. Miller, B., Kim, SJ., Mehta, H.H. et al. Mitochondrial DNA variation in Alzheimer’s disease reveals a unique microprotein called SHMOOSE. Mol Psychiatry 28, 1813–1826 (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01769-3

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       原文標題 : 新發現的線粒體DNA有益突變似乎有助于阿爾茨海默病基因攜帶者活得更長