一項新研究發現了對組織健康至關重要的免疫細胞功能的關鍵調節因子，這些發現可能為阿爾茨海默病和其他與富含脂質組織相關的疾病提供更精準的治療方法。

西奈山伊坎醫學院

3月21日消息

西奈山伊坎醫學院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai，ISMMS）的研究人員利用新穎的遺傳學和基因組學工具，揭示了被稱為巨噬細胞的免疫細胞在富含脂質組織（如大腦）中的作用，從而加深了我們對阿爾茨海默病和其他疾病的理解。這項發表在《自然-通訊》（Nature Communications）雜志上的研究，標志著我們在理解免疫細胞調節及其對疾病進展的影響方面邁出了重要的一步。

研究于2024年3月6日發表在《Nature Communications》（最新影響因子：16.6）雜志上

研究人員最初研究了控制巨噬細胞（在大腦中也被稱為小膠質細胞）的基因的作用，尤其是在大腦等富含脂質組織受到損傷時的反應。疾病相關的小膠質細胞/巨噬細胞被認為具有保護作用，因為它們參與清除由組織損傷產生的富含脂質的廢物。因此，研究人員希望找到促進這些細胞“垃圾清除”活動的因素。

他們發現了兩個具有影響力的基因，即 BHLHE40 和 BHLHE41，并使用先進的基因編輯技術（CRISPR-Cas9）在實驗室培養的細胞中使它們失活。隨后，這些細胞被轉化為小膠質細胞。結果顯示，缺乏 BHLHE40 和 BHLHE41 的小膠質細胞與阿爾茨海默病中觀察到的疾病相關小膠質細胞相似，表現出更強的清除富含膽固醇廢物的能力。

進一步的驗證來自對缺乏這些基因的人類外周巨噬細胞和來自小鼠的小膠質細胞的實驗。

西奈山伊坎醫學院遺傳學和基因組科學系系主任、Jean C. 和 James W. Crystal 教授 Alison M. Goate 博士說：“通過對來自多個器官的單細胞數據集的分析，我們發現了對組織健康至關重要的免疫細胞功能的關鍵調節因子。”

Alison M. Goate博士是西奈山伊坎醫學院Jean C.和James W. Crystal基因組學教授、遺傳學和基因組科學系主任、神經科學和神經病學教授，以及伊坎基因組學研究所的教授

“我們利用先進的模型進一步驗證了轉錄因子 BHLHE40 和 BHLHE41 在控制免疫細胞反應中的關鍵作用，這兩種蛋白質通過與特定的 DNA 序列結合來調控基因表達，為治療干預提供了潛在的靶點。”

接下來，研究人員將調查缺乏 BHLHE40 和 BHLHE41 的小膠質細胞是否能幫助清除有害的淀粉樣蛋白。在一項實驗中，研究人員將在培養皿中培養具有有害阿爾茨海默病突變的腦細胞，如神經元和星形膠質細胞，并測試缺乏 BHLHE40 和 BHLHE41 的免疫細胞是否會影響 β-淀粉樣蛋白水平、神經退變和細胞因子反應（神經炎癥）。

在另一項實驗中，他們將向阿爾茨海默病小鼠模型中注入帶有和不帶有 BHLHE40 和 BHLHE41 的免疫細胞，以觀察它們如何影響類似阿爾茨海默病的斑塊的發展。

Goate 博士說：“我們希望看到這些細胞，特別是沒有這兩個基因的細胞，如何在培養皿和小鼠模型中影響與阿爾茨海默病相關的表型。我們預測，在小鼠中，缺乏 BHLHE40 和 BHLHE41 的小膠質細胞將比具有正常 BHLHE40 和 BHLHE41 水平的對照小膠質細胞更有效地清除 β-淀粉樣斑塊。此外，研究人員還在探索大腦中免疫細胞中這些基因的缺乏如何影響其他類型的腦細胞，如神經元和星形膠質細胞。”

創立于1963年的西奈山伊坎醫學院

參考文獻

Source：Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Immune cells identified as key players in brain health

Reference：

Podle?ny-Drabiniok, A., Novikova, G., Liu, Y. et al. BHLHE40/41 regulate microglia and peripheral macrophage responses associated with Alzheimer’s disease and other disorders of lipid-rich tissues. Nat Commun 15, 2058 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-46315-7

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       原文標題 : 免疫細胞被認為是大腦健康的關鍵因素