一項新研究揭示了谷氨酸轉運 RNA（tRNA）片段在大腦衰老和阿爾茨海默病中的關鍵作用。

《醫學快訊》

5月13日消息

線粒體嵴（Mitochondrial cristae），即線粒體內膜的內折部分，隨著年齡的增長其結構會發生異常變化。然而，其潛在的分子機制及其在腦衰老中的作用在很大程度上是難以捉摸的。

線粒體基本結構

1 線粒體外膜2 膜間隙3 嵴內間隙4 嵴外間隙5 內層6 基質7 線粒體嵴8 線粒體內膜9 內界膜10 嵴膜11 線粒體DNA 12 基質顆粒13 核糖體14 ATP 合酶15 孔蛋白

中國科學技術大學（University of Science and Technology of China ，USTC）劉強教授團隊的一項研究發現衰老大腦的谷氨酸能神經元細胞核所釋放的谷氨酸轉運 RNA（tRNAGlu），會被剪切成微小 RNA 片段（transfer-RNAderived small RNA，tsRNA）—— Glu-5’tsRNA-CTC 并聚集在線粒體中，因此打斷了線粒體亮氨酸 tRNA（mt-tRNALeu）和亮氨酸 tRNA 合成酶 2（Leucyl-tRNA synthetase2，LaRs2）的結合，損害了線粒體亮氨酸 tRNA 的氨基酰化和線粒體編碼蛋白質的翻譯過程。揭示了谷氨酸 tRNA 片段在大腦衰老和阿爾茨海默病中的關鍵作用。研究結果近日在《細胞代謝》（Cell Metabolism）雜志上。

研究于2024年5月7日發表在《Cell Metabolism》（最新影響因子：29.0）雜志上

Glu-5'tsRNA-CTC 是一種轉運 RNA 衍生的小 RNA (tsRNA)，來源于核編碼的 tRNAGlu，在谷氨酰胺能神經元的線粒體中存在年齡依賴性累積。這種異常積聚損害了線粒體蛋白翻譯和嵴結構，最終加速了大腦衰老和阿爾茨海默病的病理過程。

大腦衰老是導致認知功能下降的一個不可避免的自然過程。阿爾茨海默病是一種神經退行性疾病，是老年人中最常見的失智癥原因，其中認知障礙是阿爾茨海默病的典型特征。線粒體為細胞提供能量。研究表明，線粒體功能障礙與大腦衰老和阿爾茨海默病密切相關。

線粒體中的 Glu-5'tsRNA-CTC 會干擾 mt-tRNALeu 和亮氨酰 tRNA 合成酶2（LARS2）的結合，損害 mt-tRNALeu 的氨基酰化和線粒體編碼的蛋白翻譯。線粒體翻譯的缺陷會破壞嵴結構，導致依賴于谷氨酰胺酶（GLS）的谷氨酰胺形成受損和突觸谷氨酸水平降低。此外，減少 Glu-5'tsRNA-CTC 可以保護衰老的大腦免受與年齡相關的線粒體嵴、谷氨酰胺代謝、突觸結構和記憶缺陷的影響。

谷氨酸tRNA片段在大腦衰老和阿爾茨海默病中的調控機制的示意圖

劉強教授及其團隊揭示了谷氨酸 tRNA 片段在大腦衰老和阿爾茨海默病中的關鍵作用，為延緩認知能力下降提供了新的見解。研究人員設計了針對這些 tRNA 片段的反義寡核苷酸，并將其注入老年小鼠的大腦中。這種干預顯著減輕了老年小鼠的學習和記憶缺陷。

除了闡明正常線粒體嵴超結構在維持谷氨酸水平中的生理作用外，這項研究還界定了 tRNA 在大腦衰老和與年齡相關的記憶衰退中的病理作用。

創立于1958年的中國科學技術大學

參考文獻

Source：University of Science and Technology of China

Study reveals key role of glutamate tRNA fragments in brain aging and Alzheimer's disease

Reference：

Dingfeng Li et al, Aging-induced tRNAGlu-derived fragment impairs glutamate biosynthesis by targeting mitochondrial translation-dependent cristae organization, Cell Metabolism (2024). DOI: 10.1016/j.cmet.2024.02.011

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       原文標題 : 研究揭示谷氨酸tRNA片段在大腦衰老和阿爾茨海默病中的關鍵作用