前言

第一部生物仿制藥法規和指南規定了專利和營銷排他性到期的生物制劑仿制藥的營銷授權技術要求。該法規由歐洲藥品管理局（EMA）于2004年率先制定，不僅使生物仿制藥在歐盟（EU）的引入成為可能，而且為全球監管機構樹立了榜樣。目前，有100多種生物仿制藥進入臨床使用，生物仿制藥的總臨床經驗超過1500萬治療年。

然而，歐洲的指導方針主要基于不確定性，經過二十年的生物仿制藥開發和使用經驗，這些不確定性已不復存在。最初人們認為，即使是制造過程中的微小差異也會導致產品質量差異，因此，原研藥和生物仿制藥之間的物理化學和生物特性差異是不可避免的。在EMA發布的指導文件中，這一立場規定如下：“生物仿制藥和參考產品之間總是存在差異”；“即使是最小的差異也可能對安全性和有效性產生臨床影響”；“生物仿制藥和參考產品之間的質量可比性是減少臨床試驗數據的先決條件”；“臨床數據不能用來證明質量屬性的實質性差異”。

這些說法是令人費解的。如果總是存在差異，即使是微小的差異也可能具有臨床意義，那么唯一可能的結論是，所有仿制藥都需要完整的臨床數據。與此同時，一方面，根據監管機構的說法，臨床數據不允許用于證明物理化學和生物學比較研究中的差異，另一方面，原研藥和候選生物仿制藥之間的差異水平可以減少所需的臨床試驗數據。

在人體內，原研藥和生物仿制藥的藥代動力學行為最好進行比較。然而，以比較的方式研究療效的概念遇到了臨床方法學問題。隨著候選生物仿制藥的物理化學和生物學相似性的增加，需要提高臨床試驗檢測的靈敏度，以排除安全性和有效性的差異。因此，相似性越大，需要的患者就越多，這導致了一種方法論悖論。

來自已上市生物藥的見解

目前，超過25%的新批準藥物是生物藥。與小分子不同，生物藥沒有與其代謝相關的毒性。它們的藥理學是通過與細胞表面的配體和受體結合，或與自由漂浮在細胞外液中的配體結合來確定的。因此，人源化生物藥在任何適應癥中的療效主要取決于其對所結合生物分子的親和力。

如果制造商能夠證明生物仿制藥對給定適應癥的療效是基于其與特定同源配體的結合親和力，并且原研藥的結合常數在統計學上與生物仿制藥的結合常數沒有區別，那么監管機構可能會認為這一證據是必要和充分的，而不需要通過臨床試驗進行確認。此外，如果原研藥的功效是基于其與細胞表面受體結合時向活細胞傳遞信號的能力，則細胞培養試驗同樣可用于證明其與原研藥的“相似”功效。如果制造商能夠證明原研藥和生物仿制藥在細胞培養試驗中通過特定細胞系中的特定受體傳遞的信號強度是“等效的”，則監管機構可能會認為這一證據足以得出不需要進行療效試驗的結論。

正如生物制藥安全指南中說明的那樣，生物藥的副作用幾乎總是它們發揮藥效學作用的結果。阿達木單抗和英夫利昔單抗都是治療類風濕性關節炎、克羅恩病和慢性嚴重斑塊狀銀屑病等疾病的抗TNF-α抗體，它們阻斷TNF-α的生物活性會抑制免疫系統。這會導致副作用，如細菌、病毒或真菌引起的嚴重感染。用于治療與慢性腎功能衰竭相關的癥狀性貧血的依泊汀出類似的安全性和有效性。基于其作用機制，與促紅細胞生成素受體結合會刺激紅系祖細胞的分裂和分化，從而增加全身血紅蛋白和紅細胞壓積；這會導致血液粘度升高，增加血栓栓塞的風險；貝伐單抗是一種用于治療各種癌癥的抗VEGF抗體，其靶向VEGF-A，VEGF-A是VEGF的一種亞型，可刺激內皮細胞增殖和隨后的遷移，從而抑制血管生成以抑制惡性細胞生長和血管形成。同樣的藥效學也會導致副作用，如高血壓和傷口愈合并發癥。

在過去的40年里，有報道稱上市的生物藥存在少量安全問題。最著名的病例是接受阿法依泊汀（Eprex）治療的患者出現嚴重的純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA），這是由于制劑在批準后發生了多次制造變化，導致產品聚集。另一個案例是在接受干擾素-β1a（Rebif）治療的患者中意外發生的血栓性微血管病，這與制劑批準后的一次生產變更有關，即從產品組合物中去除白蛋白作為賦形劑。此外，接受不同批次西妥昔單抗（Erbitux）和α-葡萄糖苷酶（Lumizyme）的患者之間的藥代動力學暴露差異與Erbitux的不同生產地點（歐盟和美國）以及原料藥批次的變化有關，Lumizyme從160升擴大到2000升，導致糖基化譜不同。這些經驗表明，原研藥也可能因其專有制造工藝的變化而出現問題。

來自生物仿制藥的經驗

為了進一步了解生物仿制藥的安全性和有效性，下表總結了截至2023年8月的歐洲生物仿制藥授權公共評估報告（EPAR），并評估了它們與各自原研藥的理化相似性，以及比較藥代動力學和效果相似性。可以發現，在使用生物仿制藥的過程中，除了原研產品中已經發現的問題外，沒有發現任何安全性或有效性問題。這表明目前歐盟市場上的所有生物仿制藥與原研藥的質量差異很小，沒有報告任何生物仿制藥特有的安全問題。

這些生物仿制藥的開發及其廣泛的臨床應用使人們對產品批次之間以及原研藥與其生物仿制藥之間的差異程度有了更深入的了解。生物藥的內在異質性通常反映在抗體、溶酶體儲存酶、絲氨酸蛋白酶抑制劑和促紅細胞生成素的糖基化中觀察到的變化。例如，促紅細胞生成素唾液酸化和N-聚糖強烈影響分子半衰期和造血活性；參與溶酶體貯積病的酶的糖基化對其藥理學性質很重要。重組變體的糖基化通常是不完全的，例如缺乏甘露糖和N-乙酰半乳糖胺基團的完全唾液酸化，導致與天然對應物相比半衰期更短或內吞作用更差。

由于生物仿制藥和原研藥批次的廣泛比較是任何生物仿制藥開發的一部分，一些報告揭示了原研藥批次之間的重要批次差異。這些差異有時會超過原研產品和生物仿制藥之間允許的差異，但這些差異都不會影響臨床安全性和有效性。例如，在曲妥珠單抗的生物仿制藥SB3（Ontruzant）的開發過程中，發現了原研藥糖基化和效力的質量變化，即抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）。糖基化和ADCC的漂移與制造地點和工藝的多種變化有關，在上市授權時被認為與臨床無關。這一立場后來得到了證實，因為盡管在3期試驗的3年隨訪研究中，受影響的赫賽汀批次的療效似乎有所降低，但在5年隨訪中沒有觀察到療效降低。

指導方針的調整

目前，監管機構越來越多地考慮到驗證性臨床試驗缺乏敏感性，這也反映在更新的指導文件中，其中PK/PD試驗被提議作為具有臨床終點的試驗的替代方案。EMA、美國食品藥品監督管理局（FDA）、英國MHRA和世界衛生組織也在重新評估生物仿制藥指南。世界衛生組織和MHRA認識到比較PK/PD臨床研究比療效研究更有價值。目前FDA的指導方針概述了如何在沒有比較臨床療效研究的情況下，根據PK和PD生物標志物數據批準生物仿制藥。

用更敏感和更小的PK/PD研究取代療效性研究將有助于在生物仿制藥開發中采用更科學的方法。減少臨床試驗也會降低開發成本，這反過來可能會提高相對昂貴的生物藥的可負擔性和可及性。此外，生物仿制藥指南應考慮到分析技術和生產方法的進步：可以檢測到原研藥和生物仿制藥之間的差異越來越小，制造技術也逐步成熟，生產方法在生物藥之間變得高度可比。這些技術進步大大降低了生物仿制藥與其原研藥之間出現或遺漏具有臨床意義的差異的可能性。生物藥物法規的精簡和合理化將滿足社會對負擔得起的藥物日益增長的需求。換言之：讓生物仿制藥最終成為生物仿制藥。

參考文獻：

1.Thedevolution of biosimilars regulations. Nat Biotechnol.2024 Dec 16.

       原文標題 : 讓“生物仿制藥”最終成為生物仿制藥