一項新研究表明，炎癥信使白細胞介素-12 助長了阿爾茨海默病。

馬克斯·德爾布呂克分子醫學中心

3月17日

作為腦內專職免疫細胞的小膠質細胞，通常扮演著勤勉的守護者角色。它們清除微生物等入侵者，并掃除細胞碎片，包括阿爾茨海默病典型的淀粉樣斑塊。然而，隨著大腦衰老，小膠質細胞群體呈現功能異質性：部分細胞仍保持高效運作，另一些則逐漸喪失神經保護功能，轉而開始分泌低水平的炎癥介質。

其中一個信使是白細胞介素-12 （IL-12）。通過細致的分析，由柏林夏里特大學醫學院（Charité –Universitätsmedizin Berlin）神經病理學系主任 Frank Heppner 教授和馬克斯·德爾布呂克分子醫學中心（Max Delbrück Center，MDC）柏林醫學系統生物學研究所（Berlin Institute for Medical Systems Biology）主任 Nikolaus Rajewsky 教授領導的研究團隊，以及其他合作伙伴，已經確定了 IL-12 可能如何觸發和加速阿爾茨海默病失智癥。他們的研究發表在《自然-衰老》（Nature Aging）雜志上[1]，為新的聯合療法鋪平了道路。

研究于2025年3月15日發表在《Nature Aging》（最新影響因子：17.0）雜志上

“幾十年來，阿爾茨海默病的研究幾乎只關注于淀粉樣蛋白和 tau 蛋白的沉積，而炎癥被認為是一種副作用，” Heppner 說，“直到最近我們才開始認識到炎癥過程可能是疾病進展的主要驅動因素。”

2012 年，Heppner 的實驗室在《自然-醫學》（Nature Medicine）雜志上報告說，阻斷 IL-12 和 IL-23 顯著減少了小鼠阿爾茨海默病相關的大腦變化[2]。“但我們無法用標準技術揭示其潛在機制，” Heppner 解釋道。他推斷，單細胞分析可能會提供更有決定性的線索，所以他請求 Rajewsky 合作。

之前的研究于2012年11月25日發表在《Nature Medicine》（最新影響因子：58.7）雜志上

粘附纏結的腦細胞

在整個生命過程中，細胞根據它們的遺傳指令來對外界刺激做出反應。研究人員利用單細胞分析來觀察這一過程，在數千個單個細胞中同時重建被讀取和翻譯成蛋白質的基因。

這些分析產生了大量的數據集，現在可以在人工智能和機器學習的幫助下進行分析。然而，使用單細胞測序技術的一個主要挑戰是從組織樣本中分離單個細胞，而不損傷它們或引起意想不到的變化。

Rajewsky 解釋說：“在衰老的小鼠的大腦中，尤其是那些有阿爾茨海默病斑塊的小鼠，細胞粘在一起，纏結在一起，幾乎不可能把它們干凈地分開。”

他的團隊花了幾年時間完善一個變通方案。他們從腦組織中提取細胞核并分析每個細胞中的 RNA，而不是分離整個細胞。通過與公開的數據（如艾倫大腦圖譜）進行交叉引用，他們可以確保他們的方法提供了所有細胞群的代表性快照。

在目前的研究中，他們對超過 8 萬個細胞核的 RNA 進行了測序，并制定了專門的工作流程來處理數據。他們還重建了細胞之間的通訊。

“我們的團隊反復坐在一起，試圖解讀這些高度復雜的數據，” Rajewsky 說，“這種艱苦的早期優化是至關重要的，如果沒有它，我們就無法檢測這些聯系。”

共培養體系由形成神經纖維（粉色）的神經元和用髓鞘（白色）包裹這些神經纖維的少突膠質細胞組成。細胞核被染成藍色

IL-12如何損害阿爾茨海默病的大腦

IL-12，以前主要因其在自身免疫性疾病如克羅恩病和類風濕性關節炎中的作用而為人所知，現在似乎在阿爾茨海默病的進展中起著關鍵作用。它會破壞兩種關鍵的腦細胞類型：成熟的少突膠質細胞，通常會產生髓鞘——神經纖維周圍的脂肪絕緣層，對快速信號傳遞至關重要；以及對認知和記憶特別重要的中間神經元。IL-12 與中間神經元結合導致它們死亡。

一個惡性循環開始了：隨著更多的小膠質細胞產生 IL-12，更多的腦細胞受到損害。與此同時，保留功能的小膠質細胞會因清除額外的細胞碎片而負擔過重，從而無法清除阿爾茨海默病斑塊。

為了驗證這一機制，研究人員在小鼠和人體組織中進行了測試。當 Heppner 的團隊在細胞培養和小鼠模型中阻斷 IL-12 時，他們可以阻止與疾病相關的變化。在哥廷根馬克斯·普朗克多學科科學研究所（Max Planck Institute for Multidisciplinary Sciences in Göttingen）拍攝的小鼠腦組織的電子顯微照片也顯示了髓鞘結構和神經纖維密度如何隨著 IL-12 信號通路的存在或缺失而改變。

蘇黎世大學（University of Zurich）的質譜分析（脂質組學）證實，富含脂肪的絕緣層的成分發生了改變。對阿爾茨海默病患者尸檢組織的研究進一步證實了這一結果——疾病越嚴重，組織中 IL-12 的含量越高。人少突膠質細胞培養物對 IL-12 也非常敏感。

當白細胞介素-12被添加到細胞培養物中時，它導致神經纖維（粉紅色）和少突膠質細胞的顯著減少，從而導致髓磷脂（白色）的丟失

潛在聯合療法

“我們現在對這一機制有了非常詳細的了解，單細胞技術起到了關鍵的催化作用。唯一剩下的問題是哪種細胞類型的 IL-12 影響第一個少突膠質細胞，中間神經元，或兩者同時，” Heppner 說，他也是德國神經退行性疾病研究中心（Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen，DZNE）神經免疫學組組長。

這項研究具有即時臨床轉化潛力，鑒于市面上已存在多種 IL-12 阻斷藥物。研究人員希望臨床醫生在他們的發現的基礎上開展臨床試驗。“如果這些藥物被證明有效，將成為對抗阿爾茨海默病的新利器。該病并非單一成因，其病理機制中至少存在一條由免疫系統調控的通路（至少適用于部分患者）。減緩神經變性需要聯合治療，” Heppner 強調。他補充說，“由于 IL-12 水平可通過血液或腦脊液檢測，這種干預策略或可在疾病早期階段即啟動。”

與此同時，柏林夏里特大學醫學院與馬克斯·德爾布呂克分子醫學中心的團隊正在探索一種新的假設：大腦中的微塑料能否驅動小膠質細胞產生 IL-12？“小膠質細胞可能很難處理微塑料，從而引發炎癥反應，” Rajewsky 說，“這可能揭示了環境因素和多發性疾病之間的聯系。”盡管這一假設尚未得到驗證，但雙方團隊均認為這是一個具有說服力和重要價值的研究方向。

創立于1992年的德國馬克斯·德爾布呂克分子醫學中心

參考文獻

Source：Max Delbrück Center for Molecular Medicine

Inflammatory messenger fuels Alzheimer’s

References：

[1].Schneeberger, S., Kim, S.J., Geesdorf, M.N. et al. Interleukin-12 signaling drives Alzheimer’s disease pathology through disrupting neuronal and oligodendrocyte homeostasis. Nat Aging (2025). https://doi.org/10.1038/s43587-025-00816-2

[2]. vom Berg, J., Prokop, S., Miller, K. et al. Inhibition of IL-12/IL-23 signaling reduces Alzheimer's disease–like pathology and cognitive decline. Nat Med 18, 1812–1819 (2012). https://doi.org/10.1038/nm.2965

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       原文標題 : 炎癥信使助長了阿爾茨海默病