GLP-1R激動劑——席卷全球的醫藥奇跡與白熱化的市場爭奪

在當今全球醫藥市場，GLP-1受體激動劑（GLP-1RAs）無疑是最炙手可熱的明星。從最初作為2型糖尿病的創新療法，到如今憑借其卓越的減重效果“出圈”，這類藥物已經掀起了一場健康與資本的盛宴。以諾和諾德的司美格魯肽（商品名Ozempic用于糖尿病，Wegovy用于肥胖癥）和禮來的替爾泊肽（商品名Mounjaro用于糖尿病，Zepbound用于肥胖癥，同時激動GLP-1R和GIPR）為代表，GLP-1R激動劑的市場表現堪稱現象級。

數據顯示，僅司美格魯肽在2023年的銷售額就突破了200億美元大關，成為全球最暢銷的藥物之一。禮來的替爾泊肽也緊隨其后，展現出驚人的增長潛力。整個GLP-1R激動劑市場預計在未來幾年內將達到千億美元級別。巨大的商業成功吸引了眾多藥企紛紛入局，研發管線中涌現出大量口服、長效、多靶點激動劑等迭代產品，市場競爭日趨白熱化。從傳統的糖尿病巨頭到新興的生物技術公司，都渴望在這片藍海中分一杯羹。

然而，在這片繁榮景象之下，隨著GLP-1R激動劑在全球范圍內的廣泛普及和長期使用數據的積累，其潛在的遠期安全性問題也日益受到關注。畢竟，“神藥”的光環之下，任何未被充分認識的風險都可能對數以百萬計的使用者構成威脅。近期，兩項發表在頂級眼科期刊JAMA Ophthalmology上的獨立研究，不約而同地將焦點對準了GLP-1R激動劑與兩類嚴重眼科疾病——非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）和新生血管性年齡相關性黃斑變性（nAMD）——之間可能存在的關聯，為我們敲響了警鐘。

新研究速覽一：司美格魯肽與罕見視神經病變NAION的風險關聯

研究背景與重要性：非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）是中老年人急性視神經功能障礙的常見原因之一，也是繼青光眼之后第二大最常見的致盲性視神經疾病。其發病機制與視神經乳頭的局部缺血有關，通常表現為突發性、無痛性視力下降。盡管NAION的確切發病機制尚未完全闡明，但糖尿病、高血壓、高血脂、阻塞性睡眠呼吸暫停等被認為是其重要的危險因素。鑒于司美格魯肽（一種GLP-1R激動劑）在糖尿病和肥胖癥患者中的使用量激增，臨床上觀察到的一些散發病例引發了對其是否增加NAION風險的疑問，促使研究者進行更系統性的調查。研究設計與方法：這項研究采用回顧性匹配隊列研究設計，數據來源于2017年12月1日至2023年11月30日期間在美國一家大型學術醫療中心的神經眼科就診患者的集中式數據注冊庫。研究人員首先篩選出16827名沒有NAION病史的患者。隨后，利用傾向性評分匹配的方法，評估在2型糖尿病（T2D）患者或超重/肥胖患者中，處方司美格魯肽與發生NAION之間的關聯。匹配因素包括性別、年齡、全身性高血壓、T2D、阻塞性睡眠呼吸暫停、肥胖、高脂血癥、冠狀動脈疾病以及司美格魯肽的使用禁忌癥等。研究的主要結局指標是NAION的累積發生率和風險比（HR）。核心研究結果：在納入分析的患者中，研究人員分別觀察了T2D人群和超重/肥胖人群。T2D人群：共納入710名T2D患者，其中194名處方司美格魯肽，516名處方非GLP-1RA類降糖藥。在長達36個月的隨訪中，司美格魯肽組有17例NAION事件，而非GLP-1RA組有6例。司美格魯肽組NAION的36個月累積發生率為8.9%（95% CI, 4.5%-13.1%），顯著高于非GLP-1RA組的1.8%（95% CI, 0%-3.5%）。經過多因素調整的Cox比例風險回歸模型顯示，使用司美格魯肽的患者發生NAION的風險顯著升高（HR, 4.28; 95% CI, 1.62-11.29; P < .001）。超重/肥胖人群：共納入979名超重或肥胖患者，其中361名處方司美格魯肽，618名處方非GLP-1RA類減肥藥。司美格魯肽組發生20例NAION事件，而非GLP-1RA組僅有3例。司美格魯肽組NAION的36個月累積發生率為6.7%（95% CI, 3.6%-9.7%），同樣顯著高于非GLP-1RA組的0.8%（95% CI, 0%-1.8%）。Cox模型分析顯示，司美格魯肽處方與更高的NAION風險相關（HR, 7.64; 95% CI, 2.21-26.36; P < .001）。研究還發現，無論是在T2D人群還是超重/肥胖人群中，NAION的風險似乎在開始使用司美格魯肽的第一年內最為顯著。研究結論與意義：該研究的發現首次提示，在真實世界環境中，司美格魯肽的使用可能與NAION的發生風險增加存在關聯。盡管這只是一項觀察性研究，不能直接證明因果關系，但其結果的統計學顯著性以及在兩個不同適應癥人群中的一致性，值得臨床醫生和患者的高度關注。研究者強調，未來需要進一步的研究來評估這種關聯的因果性，并探索潛在的生物學機制。

新研究速覽二：GLP-1R激動劑與老年性黃斑變性（nAMD）的風險關聯

研究背景與重要性：新生血管性年齡相關性黃斑變性（nAMD），俗稱“濕性黃斑變性”，是導致老年人嚴重視力喪失和失明的主要原因之一。其特征在于脈絡膜新生血管的異常生長，導致黃斑區滲出、出血和纖維化。糖尿病本身就是AMD的一個已知危險因素。GLP-1R激動劑通過多種途徑影響代謝和炎癥，其對視網膜血管的長期影響，特別是在本身就存在血管病變風險的糖尿病人群中，是一個值得深入探討的問題。此前已有研究提示，GLP-1R激動劑的快速降糖作用可能在短期內加劇糖尿病視網膜病變的進展，這為探究其與nAMD的關系提供了一些線索。研究設計與方法：這是一項基于加拿大安大略省全民醫保數據庫的大規模、人群為基礎的回顧性隊列研究。研究者從2020年1月至2023年11月的數據中，篩選出年齡在66歲及以上、確診為糖尿病且在初次糖尿病診斷后至少有12個月隨訪時間的患者。排除了OHIP（安大略省健康保險計劃）或ODB（安大略省藥物福利計劃）數據不完整，以及GLP-1R激動劑暴露時間少于6個月的患者。最終，通過1:2的傾向性評分匹配，創建了一個包含139002名患者的隊列，其中46334名患者暴露于GLP-1R激動劑（使用至少6個月），92668名患者為匹配的未暴露對照組。研究的主要結局是隨訪期間新發nAMD的發生率和發生時間。核心研究結果：在匹配的隊列中，患者平均年齡為66.2歲，46.6%為女性。nAMD發生率：暴露于GLP-1R激動劑的糖尿病患者隊列中，nAMD的發生率為0.2%，而在未暴露的匹配隊列中，nAMD的發生率為0.1%。風險比：未經調整的Cox比例風險模型顯示，GLP-1R激動劑暴露組發生nAMD的風險是未暴露組的2.11倍（95% CI, 1.58-2.82）。在調整了年齡、性別、糖尿病病程、合并癥（高血壓、高血脂、冠心病、腦血管意外、慢性腎病）以及社會經濟狀況等多種混雜因素后，Cox比例風險模型顯示，GLP-1R激動劑暴露組發生nAMD的風險仍然顯著升高，風險比（HR）為2.21（95% CI, 1.65-2.96）。暴露時長分析：敏感性分析進一步顯示，GLP-1R激動劑的暴露時間越長，發生nAMD的風險似乎越高。與未暴露組相比，暴露時間在6-18個月的HR不顯著，18-30個月的HR為2.26，而暴露時間超過30個月的患者，其HR更是高達3.62。研究結論與意義：這項大規模人群研究的結果表明，在老年糖尿病患者中，長期使用GLP-1R激動劑（至少6個月）與新發nAMD的風險增加超過兩倍相關。這種風險似乎還存在一定的劑量-反應關系，即用藥時間越長，風險越高。研究者同樣強調，這仍是一項觀察性研究，需要更多的研究來闡明其間的因果關系和潛在的病理生理機制。可能的機制或許與GLP-1R激動劑對視網膜微環境（如VEGF、CXCL12等血管生成因子）的復雜影響有關。

潛在風險浮現，謹慎對待“神藥”光環

綜合上述兩項獨立研究，我們看到了一些初步但值得警惕的信號：

一致的風險提示：兩項研究分別針對不同的眼底疾病（NAION和nAMD）和不同的人群特征（NAION研究包含T2D和肥胖人群，nAMD研究主要針對老年T2D人群），但均觀察到GLP-1R激動劑（尤其是司美格魯肽在NAION研究中被明確指出）的使用與眼病風險增加存在統計學上的顯著關聯。風險程度不容小覷：對于NAION，風險增加了4至7倍以上；對于nAMD，風險也增加超過2倍。考慮到這兩種疾病均可導致嚴重的、不可逆的視力損害，這樣的風險增幅不應被忽視。時間因素的啟示： NAION的風險似乎在用藥早期（第一年）更為突出，而nAMD的風險則可能隨著用藥時間的延長而累積增加。這提示不同眼病與藥物作用的潛在機制和時間窗可能存在差異。

總體結論與未來展望

盡管GLP-1R激動劑在糖尿病管理和體重控制方面展現了前所未有的療效和巨大的市場成功，但我們對其潛在的長期、特別是眼部不良反應的認知仍處于早期階段。這兩項發表在JAMA Ophthalmology上的研究，為我們提供了重要的警示信號。

結論目前的研究結果（均為觀察性研究）提示，GLP-1R激動劑的使用可能與非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）和新生血管性年齡相關性黃斑變性（nAMD）的發生風險增加相關。這些關聯的因果關系和確切的生物學機制尚待進一步闡明。

未來展望

加強基礎研究，揭示機制：     

亟需深入研究GLP-1R激動劑對視神經血供、視網膜微血管系統、炎癥反應、血管生成因子（如VEGF、CXCL12）以及眼部氧化應激等方面的具體影響，以闡明其與NAION和nAMD發病的潛在病理生理聯系。

開展前瞻性、大規模臨床研究：     

隨機對照試驗（RCTs）的長期隨訪數據以及專門設計的前瞻性隊列研究，對于確認這種風險關聯、評估風險的絕對大小以及識別高風險人群至關重要。

完善上市后監測與報告：     

鼓勵臨床醫生和患者積極上報使用GLP-1R激動劑后出現的可疑眼部不良事件，加強藥物警戒系統的作用，以便更早地發現和評估潛在風險。

臨床實踐中的考量：

個體化風險評估：

對于計劃使用或正在使用GLP-1R激動劑的患者，特別是那些本身就具有NAION或nAMD高危因素（如高齡、糖尿病病程長、已有視網膜病變、高血壓、心血管疾病史等）的個體，臨床醫生應充分告知潛在的眼部風險，并進行個體化的風險效益評估。

眼科監測：

對于高風險人群，或在用藥過程中出現任何視力模糊、視物變形、視野缺損等眼部癥狀的患者，應及時轉診眼科進行全面檢查和密切隨訪。

多學科協作：

內分泌科、心血管科、減重科與眼科醫生之間的溝通與協作，對于全面管理使用GLP-1R激動劑患者的健康至關重要。

總之，GLP-1R激動劑的時代已經到來，其帶來的臨床獲益是巨大的。然而，科學探索永無止境，對其安全性的全面認知和審慎評估，是確保這一類“神藥”能夠更安全、更廣泛地惠及患者的關鍵。我們期待未來的研究能夠為這些潛在的眼部風險提供更明確的答案，并指導臨床實踐，最終實現獲益最大化、風險最小化。

1.JAMA Ophthalmol.  doi: 10.1001/jamaophthalmol. 2024. 2296

2.JAMA Ophthalmol. doi: 10.1001/jamaophthalmol. 2025. 1455

       原文標題 : 千億“減肥神藥”GLP-1R的隱憂：最新眼科研究警示潛在失明風險？