福泰制藥的止疼藥革命大業(yè)，正在經(jīng)歷一場預(yù)期危機(jī)。

近期，公司針對非阿片類鎮(zhèn)痛布局連遭兩項(xiàng)重大挫折：已獲批用于急性疼痛的Journavx基本無緣外周神經(jīng)病理性疼痛（PNP）這一廣泛適應(yīng)癥，短期商業(yè)化前景明顯受限；同時，下一代靜脈用NaV1.8抑制劑VX-993在急性疼痛II期研究中未能擊敗安慰劑，單藥開發(fā)就此終止，這意味著急性痛領(lǐng)域的天花板已現(xiàn)，動搖著NaV1.7/1.8組合療法的信心。

這一消息發(fā)布當(dāng)日，公司股價暴跌20%，有人調(diào)侃跌沒了8.7個十億美元分子。

然而，細(xì)究起來，這場危機(jī)更多是市場高預(yù)期泡沫的破滅，而非藥物本身或是止疼藥戰(zhàn)略的危機(jī)。

因?yàn)椋�在福泰制藥的�?guī)劃中，雖然VX-993臨床失敗了，但作為其“連續(xù)創(chuàng)新戰(zhàn)略”的一部分，這仍是一項(xiàng)非常關(guān)鍵的II期結(jié)果，讓其進(jìn)一步校準(zhǔn)了Nav1.8靶點(diǎn)臨床前模型。接下來，福泰制藥還會繼續(xù)推進(jìn)止疼藥的研發(fā)。

作為NaV1.8領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，福泰制藥一直在不斷嘗試和探索，尋找符合指定要求的PK和安全性化合物，也曾先后折戟VX-128，VX-961，VX-150等多個分子，最后找到了VX-548。更重要的是，Vertex還在繼續(xù)開發(fā)，以期找到更好的產(chǎn)品出來。這也有了VX-993和現(xiàn)在的故事。

顯然，福泰制藥希望在止疼藥領(lǐng)域復(fù)制其在囊性纖維化領(lǐng)域的迭代式成功，這種圖謀能否達(dá)成尚未可知，但最關(guān)鍵的是它一直在努力。這可能是其能夠給予行業(yè)最大的啟示。

/ 01 /跌沒了9個十億美元分子

二季度電話會上，福泰制藥的公司發(fā)言人表示，高度確信Journavx正處于成為公司下一個數(shù)十億美元級產(chǎn)品線的初期階段。

這是因?yàn)�，Journavx商業(yè)化順利，截至7月中旬，處方超11萬張，覆蓋1.5億保險人群（8400萬無限制），與美國兩大醫(yī)院采購組織達(dá)成協(xié)議，50/150家目標(biāo)醫(yī)療系統(tǒng)及500/2000家醫(yī)院納入處方集。

福泰制藥表示，對支付方覆蓋和醫(yī)院處方目錄方面取得的進(jìn)展感到非常滿意，同時從醫(yī)生和患者那里收到的反饋極為正面，他們都表示JOURNAVX在臨床上的效果非常好，計(jì)劃極大加大市場營銷力度。

二季度公司整體業(yè)績也超預(yù)期，總營收29.6億美元，其中Alyftrek 1.57億美元、Casgevy 3000萬美元、Journavx 1200萬美元、合作收入2100萬美元。

總之，Vertex正穩(wěn)步開啟商業(yè)多元化新時代，在多個疾病領(lǐng)域推進(jìn)多個產(chǎn)品的上市，包括CF、鐮狀細(xì)胞病、TDT和急性疼痛，同時也在為下一波高度未滿足需求的疾病領(lǐng)域的產(chǎn)品上市做準(zhǔn)備。

然而，市場依然用腳投票，財(cái)報公布當(dāng)日股價大跌20%，市值蒸發(fā)了87億美元。暴跌的導(dǎo)火索在于，止痛藥市場的預(yù)期大幅縮水了。

作為非阿片類止痛藥，盡管Journavx商業(yè)化進(jìn)展迅速，公司也對其信心滿滿，但在市場看來，這無法掩蓋其遭遇的重大挫折。

目前Journavx僅被批準(zhǔn)用于治療中至重度急性疼痛，適用范圍仍相對有限，大量慢性疼痛等臨床需求尚未覆蓋，而由于FDA的反對，表示“目前無廣義PNP標(biāo)簽路徑”，Journavx無緣PNP這一廣泛適應(yīng)癥。

對此，福泰制藥轉(zhuǎn)而聚焦糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN），計(jì)劃啟動第二個DPN三期試驗(yàn)，目標(biāo)2026年底完成招募。按照其規(guī)劃，當(dāng)前階段先拿下DPN，再逐步擴(kuò)展，比如小纖維神經(jīng)病變（SFN）作為下一步適應(yīng)癥，然后逐步擴(kuò)展至PNP。

福泰制藥在電話會上表示，終極目標(biāo)仍是獲得廣泛的PNP適應(yīng)癥。然而，當(dāng)前適應(yīng)癥的收窄，無疑讓其市場潛力大打折扣，從原本有望沖擊百億級市場，縮小至細(xì)分市場范疇。

/ 02 /三代Nav1.8出師不利

Journavx遭遇挫折之外，三代Nav1.8靶點(diǎn)抑制劑VX-993的臨床失敗，也給了福泰制藥重要一擊。

被寄予厚望的VX-993，在一項(xiàng)針對拇囊炎切除術(shù)后急性疼痛患者的二期研究中，與安慰劑相比，未能帶來具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的疼痛緩解。

福泰制藥決定停止其作為急性疼痛單藥療法的研發(fā)，因?yàn)槠湓诏熜�上會�?yōu)于現(xiàn)有NaV1.8抑制劑。不過，其將繼續(xù)開展VX-993在DPN患者中的2期研究，以進(jìn)一步明確NaV1.8抑制劑在該慢性疼痛適應(yīng)癥中的暴露-反應(yīng)關(guān)系和最大療效。根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫，該研究預(yù)計(jì)于2026年中完成。

而在急性疼痛領(lǐng)域，福泰制藥下一大步計(jì)劃還包括推進(jìn)NaV1.7和NaV1.8的聯(lián)合治療。這一點(diǎn)至關(guān)重要，或許將成為突破當(dāng)前困境的關(guān)鍵，其強(qiáng)調(diào)在臨床前模型中看到的是協(xié)同而非相加效果。

然而，在市場看來，NaV1.7分子還處在臨床早期階段，VX-993的失敗卻是一個危險信號，意味著其在急性痛領(lǐng)域的天花板已出現(xiàn)，預(yù)期再度縮小。

顯然，關(guān)于VX-993的失敗，存在認(rèn)知分歧。那么，究竟該如何理解這一點(diǎn)？

這還要從三代Nav1.8靶點(diǎn)抑制劑較二代的VX-548有什么不同說起。按照公司的說法，最主要的是暴露量得到了改善，從而有助于在Nav1.8靶點(diǎn)上更進(jìn)一步明確劑量反應(yīng)關(guān)系，包括是否更高臨床暴露可帶來更強(qiáng)療效。

因此，在福泰制藥的規(guī)劃中，作為“連續(xù)創(chuàng)新戰(zhàn)略”的一部分，VX-993的開發(fā)有三個主要目標(biāo)：第一，提供靜脈注射選項(xiàng)；第二，為未來可能與NaV1.7抑制劑聯(lián)合給藥的組合提供更多NaV1.8候選藥；第三，更進(jìn)一步明確劑量反應(yīng)關(guān)系，包括是否更高臨床暴露可帶來更強(qiáng)療效。

基于第三點(diǎn)及VX-993預(yù)測的臨床效力和暴露水平，設(shè)計(jì)了二期試驗(yàn)的樣本量，目標(biāo)是觀察是否可達(dá)到比以往更高的治療效果。盡管臨床失敗了，療效未能超越Journavx，但福泰制藥認(rèn)為，這仍是一項(xiàng)非常關(guān)鍵的二期結(jié)果，讓其進(jìn)一步校準(zhǔn)了Nav1.8靶點(diǎn)臨床前模型。

接下來，將繼續(xù)推進(jìn)VX-993在DPN中的研究，以進(jìn)一步明確其在慢性疼痛中的暴露反應(yīng)關(guān)系和最大療效。

言下之意，其仍將繼續(xù)推進(jìn)止疼藥的迭代研發(fā)。

/ 03 /革命者帶來的啟示

換個角度來看，VX-993的“失敗”更像是福泰制藥研發(fā)哲學(xué)的體現(xiàn)：以快速試錯換取靶點(diǎn)認(rèn)知，用迭代管線覆蓋風(fēng)險。

作為NaV1.8領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，福泰制藥在探索的道路上并非一帆風(fēng)順，而是充滿坎坷。從VX-128、VX-961到VX-150等多個Nav1.8分子，折戟才換來VX-548（Journavx）的成功。

但其實(shí)，當(dāng)初失敗的VX-150同樣功不可沒，正是它實(shí)現(xiàn)了概念驗(yàn)證（PoC），為 Nav1.8這個靶點(diǎn)正名，讓后續(xù)的研發(fā)有了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。福泰制藥并未滿足于此，而是持續(xù)發(fā)力，不斷開發(fā)新的產(chǎn)品，于是便有了VX-993以及當(dāng)下的一系列故事。

如今歷史似乎正在重演，畢竟，在全新靶點(diǎn)領(lǐng)域，失敗是數(shù)據(jù)積累的必要成本。

因此，福泰制藥的止痛藥困局，與其說是危機(jī)，不如說是創(chuàng)新范式的壓力測試。其貴為千億美金B(yǎng)iopharma背后，本質(zhì)也是其在歷經(jīng)失敗之后，抓住囊性纖維化機(jī)會，瘋狂迭代產(chǎn)品，革自己的命。

作為囊性纖維化治療領(lǐng)域的拓荒者，福泰制藥同時也是顛覆者。首個治療藥物Kalydeco的成功后，其并沒有止步于此，而是不斷進(jìn)行迭代，以保證更多更具競爭力的產(chǎn)品不斷脫穎而出，療效提升的同時，患者覆蓋范圍也不斷擴(kuò)大。

直到今天，仍在繼續(xù)迭代。下一代CFTR調(diào)節(jié)劑VX828組合療法（3.0方案）預(yù)計(jì)年底前啟動CF患者隊(duì)列研究；針對無法從現(xiàn)有CFTR調(diào)節(jié)劑獲益的約5000名患者，mRNA療法VX522在獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會支持下，計(jì)劃重啟1/2期研究的多劑量遞增部分。

顯然，福泰制藥希望在止疼藥領(lǐng)域，復(fù)制其在囊性纖維化領(lǐng)域的迭代式成功。而今年以來的兩次暴跌，更多是因?yàn)槭袌銎诖�福泰制藥多點(diǎn)開花能夠維持“高增長故事”，但止疼藥挫折戳破泡沫。

不過，這并非止痛戰(zhàn)略的終結(jié)，其真正的危機(jī)在于：

Journavx的適應(yīng)癥天花板，能否一步步靠DPN、SFN等適應(yīng)癥打破；

Nav1.7/1.8聯(lián)合療法，能否在臨床驗(yàn)證協(xié)同效應(yīng)，以及能否徹底撼動阿片藥物的價格與渠道霸權(quán)。

當(dāng)然，福泰制藥的底牌依然雄厚：超60億美元的現(xiàn)金儲備、囊性纖維化業(yè)務(wù)的現(xiàn)金牛地位以及細(xì)胞基因治療+腎臟疾病管線的潛力。其止痛藥帝國的構(gòu)建，注定是一場以失敗為臺階的長期攀登——

正如30年前從HIV、丙肝的廢墟中爬起，最終在囊性纖維化戰(zhàn)場登頂一樣，創(chuàng)新者的宿命，從不是避開風(fēng)暴，而是在風(fēng)暴中校準(zhǔn)航向。

       原文標(biāo)題 : 福泰制藥止疼藥帝國危機(jī)