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引言

抗體藥物偶聯物（ADC）療法近幾十年來發展迅速，目前全球已有14種產品獲得批準，140多種ADC正在臨床試驗中。到2030年，ADC市場將達到150億美元以上。ADC的基本原理：通過將單克隆抗體的特異性與有效小分子藥物的細胞毒性相結合，ADC可以精確地向腫瘤輸送毒素，同時保留正常組織，增加藥物的治療窗口。

臨床前數據表明，將藥物與抗體偶聯可降低藥物的最小有效劑量（MED）并增加藥物的最大耐受劑量（MTD）。但越來越多的臨床證據表明，ADC的耐受劑量與相關小分子的耐受劑量沒有顯著差異。在細胞毒素含量標準化后，ADC和人體中相應小分子的MTD大致相同。因此，目前人們對于ADC治療窗口的一般理解可能是是不準確的。這里我們探討關于ADC治療窗口的幾個問題，希望能夠提供一些助益，有助于改進下一代ADC的設計。

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一、ADC真的能實現比小分子更高的MTD嗎？

藥物的MTD是沒有嚴重副作用（劑量限制性毒性）的最高耐受劑量。過去，確定MTD是第一階段腫瘤試驗的主要目標。最近，特別是對于新的靶向藥物（包括ADC），重點放在確定推薦的2期劑量（RP2D），它能更好地觀察多個治療周期后出現的慢性毒性和某些2級副作用。

上圖總結了10個已批準ADC藥物的MTD/RP2D值，通過將ADC和小分子劑量轉換為共同單位后，可以標準化分子量和藥物抗體比，更準確地比較ADC與有效載荷小分子的治療窗口。結果很明顯，ADC并沒有顯著提高其有效載荷的MTD，這一認識可能有助于深入了解該領域的幾個現有的觀察結果：

（1） 具有共同有效載荷-連接子的ADC通常會遇到類似的MTD，因為有效載荷相關的平臺毒性，與靶抗原無關。這突出表明，大多數非靶向不良事件與抗體無關。

（2） 正常組織中抗體靶向結合產生的靶向非腫瘤毒性是比較常見的。在這種情況下，MTD可能低于使用相同有效載荷-連接子的其他ADC。例如，Dato DXd（靶向TROP2的DAR4 DXd ADC）未能達到與其他含有DXd的ADC（T-DXd、HER3-DXd、B7H3-DXd和CDH6-DXd）相同的細胞毒素劑量，這可能是由于與正常組織中TROP2表達引起的藥物相關不良事件（皮疹、口炎和粘膜炎）。在用其他TROP2 ADC治療的患者中也觀察到對皮膚和口腔粘膜的類似毒性。

（3） 通過設計限制與正常組織結合的工程化ADC（例如，CX-2009、CX-2029、BA3011、BA3021）與具有相同有效載荷-連接子的常規ADC相比，并沒有改善MTD。

（4） 在一些情況下，降低ADC的DAR會導致耐受ADC劑量的成比例增加，但在細胞毒素量標準化后幾乎沒有改善。例如，與其他DAR4 MMAE ADC相比，ALT-P7（DAR2 MMAE ADC）具有類似的MTD。相應地，B7H3 DXd（DAR4）與其他DAR8 DXd ADC沒有區別。

雖然有點令人驚訝，ADC之前被廣泛地認為可以拓寬其有效載荷的治療窗口，但從臨床數據可以清楚地看出，MTD沒有增加。這也得到了近40個活躍ADC的臨床數據的證實。

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二、為什么有效載荷和ADC的MTD沒有顯著變化？

ADC未能提高其有效載荷MTD的原因仍不明確。一種可能的解釋在于抗體在保護有效載荷免受清除和代謝中所起的關鍵作用。有效載荷“全劑量”附著在抗體上，直到ADC靶向和非靶向介導的細胞攝取并分解代謝釋放自由有效載荷或有效載荷代謝物，而這些代謝物又通過傳統的小分子途徑被清除。

ADC有效載荷-連接子也可以在血漿或腫瘤微環境中進行細胞外裂解，從而在循環中提供有效載荷的直接來源，而無需內吞。雖然較新的ADC使用比前幾代更穩定的連接子，但一些有效的ADC（包括批準的ADC）是使用在血漿中半衰期相對較短的連接子構建的。

此外，通過硫醇馬來酰亞胺化學制備的ADC，包括目前批準或正在開發的大多數ADC，可以使整個有效載荷-連接子從抗體中解偶聯，這一過程稱為逆Michael反應。例如，T-DXd和其他deruxtecan ADC、vedotin ADC以及許多正在開發中的ADC。對于這些ADC，高達50%-75%的有效載荷-連接子在大約7天后被解偶聯，解偶聯有效載荷-連接子迅速與含硫醇的血漿分子（主要是白蛋白）反應，形成新的偶聯物。白蛋白在人類中有很長的半衰期，因此，有效載荷不會立即釋放到循環中，而是保持在血液中，直到白蛋白結合物被分解。有效載荷-連接子從ADC轉移到白蛋白這個過程可能通過白蛋白偶聯物的非特異性沉積和增加有效載荷半衰期而產生某些毒性。另一方面，它也可能通過白蛋白偶聯物直接被腫瘤吸收從而有助于抗腫瘤效果。然而，由于臨床前模型中白蛋白的生物學特性與人的非常不同，因此對白蛋白在有效載荷-連接子解偶聯相關的毒性和功效中作用的評估仍然難以實現。

-04-三、ADC的療效是否比其有效載荷有所提高？迄今為止批準的14個ADC證明了ADC治療方法的重要性，DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast04的最新數據突出了T-DXd改變乳腺癌治療模式的潛力。另一方面，100多個終止的ADC項目也顯示了選擇抗體、靶點、有效載荷-連接子、DAR和適應癥的正確組合的挑戰。在20世紀70年代，FDA癌癥藥物批準主要基于客觀反應率（ORR），但從20世紀80年代初起，批準基于更直接的臨床療效證據，包括無進展生存率（PFS）和總生存率（OS）的改善。因為ORR直接歸因于藥物效應，ORR也是支持FDA加速批準的最常見的替代終點。考慮到ORR通常被用作早期ADC試驗的主要終點，這里比較了用于治療類似患者群體時小分子和ADC的ORR。

到目前為止，還沒有直接的頭對頭隨機臨床試驗將ADC與其有效載荷進行比較。最接近的例子是DESTINY-Gastric01試驗中的T-DXd在醫生選擇的組中使用伊立替康（與DXd相同藥物類別的拓撲異構酶I抑制劑）治療：T-DXd治療組的ORR為42%，而醫生選擇組為12.5%。有足夠的臨床數據可以得出結論，多個ADC顯示出比相關小分子療法更好的ORR。

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四、哪些機制有助于ADC的成功？

小分子的藥代動力學（PK）通過與抗體偶聯而發生根本性改變。ADC延長了細胞毒素的半衰期，包括保護其免受腎臟清除。另一方面，ADC面臨著與其他生物制劑類似的問題，這些包括顯著的非腫瘤靶向攝取和非特異性清除，毛細血管壁有限的外滲，由于腫瘤間質流體壓力增加而導致腫瘤內低擴散，以及“結合位點屏障”現象（抗體結合到其靶點的速度快于其擴散速度，阻止了更深的滲透）。對于單克隆抗體，這些障礙中的一些可以通過增加劑量來克服，但這種策略不適用于ADC，因為偶聯的細胞毒素決定了MTD。事實上，據報道，只有不到1%的ADC到達人體腫瘤，其余的ADC可能會造成不必要的毒性。因此，單用ADC腫瘤靶向可能無法解釋相對于相關小分子的療效提高。因此，ADC可能依賴于其他機制來提高效率，例如有效地延長了循環中有效載荷的釋放。抗原表達和ADC特性影響ADC PK和分解代謝，調節有效載荷釋放的速率和位置，進而影響游離有效載荷的血漿水平和腫瘤局部濃度。其中，有效載荷旁觀者活性的程度、偶聯化學和連接子類型是關鍵的設計參數。此外，來自不同腫瘤抗原表達水平患者的近期臨床結果支持了循環有效載荷可產生基線抗腫瘤效應的觀點。例如，許多ADC在腫瘤抗原低表達或陰性的患者中顯示出療效。抗體部分可提高由游離細胞毒素提供的基線活性效力，特別是在抗原高表達的腫瘤中。通過比較腦轉移的HER2+乳腺癌患者中trastuzumab、T-DM1和T-DXd的試驗數據發現，在DESTINY-Breast03的亞組分析中，T-DXd和T-DM1的顱內ORR分別為64%和33%，而在單獨試驗中，trastuzumab沒有產生客觀反應。完整的血腦屏障（BBB）可阻止抗體滲透，但不會限制小分子，這取決于它們的物理化學性質。與trastuzumab相比，T-DXd（易滲透）和T-DM1（不易滲透）的循環中細胞毒性分解代謝物的傾向性可能為觀察到的抗腦轉移活性差異提供最佳解釋。

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結語

ADC的成功證明了將正確的靶點、抗體、偶聯方式、DAR、連接子、有效載荷和疾病適應癥結合起來可以產生顯著的臨床效益。然而，盡管存在廣泛的多樣性，目前的ADC并沒有顯著增加其有效載荷在多種腫瘤疾病狀態下的MTD。因此， 更好地理解臨床活性ADC的作用機制，例如抗體靶向遞送、循環中持續的游離藥物濃度、白蛋白轉移或多種機制的組合、以及ADC結構成分及其PK/PD之間的相互關系對于設計下一代ADC非常重要。

參考資料：

1.The therapeutic window of antibody drug conjugates: A dogma in need of revision. Cancer Cell.2022 Oct 10;S1535-6108(22)00445-7

       原文標題 : ADC藥物的“治療窗口”：如何平衡療效與安全性？