2020年，全球第三款RNAi藥物獲批上市，跟前兩款一樣，又是出自基因藥物先鋒公司Alnylam。

11月23日，美國FDA批準了Alnylam的罕見病藥物Oxlumo上市。就在四天前，歐盟委員會（EC）也剛批準了該藥上市。

從1998年人類發現RNAi現象起，RNAi藥物行業便經歷坎坷——曾遭遇過市場的火熱，也曾被資本“拋棄”，遭遇寒冬。好在20年過去，Alnylam孕育了全球首款RNAi藥物，才讓這個行業再次回溫。

而在這個2025年市場空間將超百億美金的行業里，坐擁全球僅有的三款RNAi藥物的Alnylam，已經提前占據了龍頭地位。

預計銷售高峰將達5億美元

隨著FDA和EC批準落地，Oxlumo亦成為了全球首款治療原發性高草酸尿癥1型（PH1）的藥物。

PH1是一種超極罕見的嚴重常染色體隱性遺傳病，病因為肝臟過氧化丙氨酸－乙醛酸鹽氨基轉移酶缺乏，導致草酸產生過多，臨床表現為高草酸尿癥和反復尿路結石。

在Oxlumo獲批之前，針對PH1唯一的治療選擇只有一種“過度水合”的方法，即使用過量的液體稀釋草酸鹽。而唯一解決疾病根源的治療方法則是肝移植。如今，Oxlumo的獲批為該疾病提供了一種新的治療方式。

Oxlumo的III期臨床數據顯示，Oxlumo顯示出了令人鼓舞的安全性和耐受性。與安慰劑組相比，Oxlumo治療組患者達到尿草酸水平接近正常化或達到正常化的患者比例，且沒有發生嚴重的不良事件。據悉，該項III期臨床試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，在全球八個國家16個臨床中心入組了30例年齡≥6歲的PH1患者，這是在PH1群體中開展的最大規模的介入研究。

目前，Alnylam表示，患者只需要每三個月皮下注射一次Oxlumo。與此同時，Alnylam也準備將該藥的平均價格定為每名患者每年49．3萬美元，并預計每名患者的凈價格將在每年38萬美元左右。同時，Alnylam會與患者方簽訂以療效價值為基礎的三方面協議，以便只在藥物有效的情況下才會收取費用。

根據協議，如果患者對治療產生反應，該公司將在一年后收取付款。此外，公司還會根據市場情況，如患者對疾病意識的提高，診斷隨著時間的推移而增加等準備降低價格。Alnylam預計，未來Oxlumo將有可能成為超稀有孤兒產品，且在使用的高峰期產生高達5億美元的年銷售額。

拓展技術和管線布局，Alnylam獲黑石投資

事實上，在Oxlumo之前，全球已有兩款RNAi藥物獲批上市，分別為用于成年急性肝卟啉癥（AHP）治療的 GIVLAARI（givosiran） 和用于成人遺傳性轉甲狀腺素蛋白（hATTR）淀粉樣變性引起的周圍神經病變（多發性神經病，polyneuropathy）的治療藥物 ONPATTRO（patisiran）。而無一例外，它們都出自基因藥物領域的先鋒Alnylam。

2018年，Alnylam基于LNP（脂質納米顆粒）技術和自主研發的ESC－GalNAc平臺，在兩個藥物研發中慘敗后，交出了全球首個siRNA藥物Patisiran。此時，距離人類首次發現RNAi現象，已經過去了20年。小核酸藥物研發終見曙光，資本掀起了RNAi藥物的第二波投資浪潮。

而接下來的兩年里，Alnylam基于ESC－GalNAc平臺開發的藥物givosiran（商品名：Givlaari）和Oxlumo（lumasiran）也都通過了FDA的上市審批，穩坐RNAi藥物研發的龍頭寶座。Alnylam今年三季報的數據顯示，ONPATTRO第三季度的全球凈收入為8250萬美元，同比增長24％，而剛剛銷售的givosiran則實現收入1670萬美元，同比增長52％。

好消息接二連三，不少小核酸藥物公司如Ionis、瑞博、Arrowhead等也迅速跟進，開發各自的GalNac共軛連接技術。在該技術支持下，干擾RNA片段經過GalNAc靶向修飾，便可以與干細胞表面的ASGPR（去唾液酸糖蛋白受體）結合，以此進入細胞內部完成遞送。

如今，Alnylam正在不斷拓展平臺的技術，以提供更多的可能性。與此同時，其布局了豐富的研發管線作為后備力量，覆蓋基因藥物、心血管代謝疾病、肝傳染病、中樞神經系統／眼部疾病四個領域。

Alnylam曾在去年表示，2020年將有6項晚期臨床項目，并且在4大戰略治療領域擁有14項臨床開發項目。而且，其預計每年將產生2－4個支持IND申請的臨床前療法。到2025年，Alnylam希望成為擁有超過8款獲批療法，十多個后期研發項目的全球五大獨立生物技術公司之一。

就在今年8月，“心懷壯志”的Alnylam獲得了黑石20億美金的支持，用于RNA 干擾 （RNAi） 創新療法的開發。Alnylam距離夢想實現，又進了一步。

曾跌落神壇，RNAi五年后市場將超百億美金

但這個Alnylam想站穩腳跟并成為前五大之一的行業，一開始的發展并不順利。

1998年，美國遺傳學家Andrew Fire和Craig Mello發現了RNA干擾（RNAi）現象，一時之間讓科學家們為之興奮，認為其在生物學和醫學上應用前景廣闊。因為利用RNAi技術，便可以直接破壞信使RNA，從而抑制基因表達，將致病蛋白殺死在搖籃中。

2002年，專注于RNAi藥物研發的Alnylam便在這樣的背景下誕生了。成立之初，出于對技術的狂熱，Alnylam將諸多專利律師收入麾下，以盡可能多地申請專利。彼時，這一賽道也涌入了不少企業埋頭苦干。

2004年，在Andrew Fire和Craig Mello獲得諾貝爾獎前夕，Alnylam用兩年時間完成了在美國納斯達克上市和與諾華達成技術平臺使用權合作這兩件大事。隨后，伴隨2016年Andrew Fire和Craig Mello摘得諾獎，RNAi被捧上神壇，資本熱度持續高漲。

2005年至2009年，RNAi領域吸引了數十億美元的資金投入，不僅催生了眾多小型生物技術公司，也吸引了諸多制藥巨頭的進入。2006年至2008年間，羅氏和武田制藥分別出資與Alnylam合作，而默沙東和阿斯利康則選擇了Alnylam的競對Sirna。

但這一賽道的狂熱并沒有持續多久。RNAi藥物治療效果遠不及預期、系統給藥效果差和脫靶造成的嚴重副作用都成為了該領域發展道路上的最大障礙。藥物嚴重的副反應始終無法克服，研發也陷入了困境。

2009年，首個開展siRNA臨床試驗的藥物bevasirnaibi（邁阿密制藥公司OPKO）因效果欠佳終止臨床，給狂熱的RNAi藥物行業當頭澆了一盆冷水。緊隨而來的是制藥巨頭紛紛中斷合作離場。

但這個陷入寒冬的市場，并沒有就此一潭死水，而是在前期資本狂熱的涌進后，開始醞釀新的機會。隨著基因測序技術發展和RNAi藥物傳輸技術的突破，時隔幾年，寒冬逐漸回暖。

如今，放眼整個行業，已有多個用于肝臟和非肝臟適應癥的候選藥物正處于I期、II期和III期臨床試驗中，針對中樞神經系統和其他非肝臟組織的研究性新藥（IND）也將進入臨床。

顯而易見，小核酸藥物已經迎來了新一波爆發。廣證恒生曾預計，2025年，小核酸藥物在罕見病的全球市場規模將達到 90至120億美元；而因為在小分子化合物、蛋白質類藥物不可靶向或不可成藥的疾病領域，核酸藥物潛力巨大，并且隨著給藥體系的不斷完善，保守估計小核酸藥物2025年全球的市場空間將遠超100億美元。

作者：林怡齡