神經退行性疾病影響全世界數千萬人，隨著我們預期壽命的延長，預計未來幾十年會有更多人受到影響。阿爾茨海默病等 tau 蛋白病是一類神經退行性疾病，涉及 tau 蛋白的病理性積累，最終導致腦細胞大量損失。

貝勒醫學院

2023年1月6日消息

關于 tau 蛋白病潛在的發病機制幾乎沒有達成共識，目前還沒有針對這些疾病的有效治療方法。貝勒醫學院（Baylor College of Medicine，BCM）和德州兒童醫院（Texas Children＇s Hospital）的研究人員最近進行的一項研究現已確定了新的 tau 蛋白調節因子，它們可以作為阿爾茨海默病和其他 tau 蛋白病的可行且有效的治療靶點。

這項激動人心的研究發表在《神經元》（Neuron）雜志上，由貝勒醫學院分子和人類遺傳學和神經科學教授教授、德州兒童醫院 Jan 和 Dan Duncan 神經病學研究所 （Duncan NRI）創始主任 Huda Zoghbi 博士領導，并與Duncan NRI 的 Juan Botas 和 Zhandong Liu 博士進行了多學科合作。

研究于2023年1月6日發表在《Neuron》（最新影響因子：18．688）雜志上

跨物種篩選揭示了三個新的 tau 蛋白調節因子

研究人員的目標是進行公正的篩選，以找到其抑制作用可以降低 tau 蛋白水平的基因。首先，Liu 實驗室對已知的約 17，000 個人類基因進行了計算建模和預測分析，并生成了一個包含 6，600 個基因的綱要，這些基因被認為是“可藥用的”——他們將其定義為那些功能域可以被化合物修飾的蛋白質 。

“接下來，我們使用了一種涉及哺乳動物細胞和果蠅的跨物種方法來‘梳理’這個龐大的集合，以找到影響 tau 蛋白水平的基因，” Zoghbi 實驗室助理教授、論文的主要作者 Ji－Yoen Kim 博士說。

在這兩個篩選中，基因都使用 RNA 干擾技術下調，一小部分基因在基于細胞的篩選中被 CRISPR 技術靶向。

“我們在哺乳動物細胞和果蠅中進行平行功能喪失基因篩選的策略使我們能夠選擇在這兩個物種中都表現出最高命中率的靶點，” BCM 助理教授兼該研究合著者 Ismael Al－Ramahi 博士說。

這種方法使他們獲得了 11 個新的體內驗證的 tau 蛋白調節因子。其中，三個靶點——泛素特異性蛋白酶 7 （USP 7）、RING 型 E3 泛素轉移酶 （RNF130） 和 RING 型 E3 泛素轉移酶 （RN149）——匯聚在泛素蛋白降解通路上。“跨物種方法使我們找到了可靠的 tau 蛋白調節因子，其功能至關重要，可以在從果蠅到人類的進化過程中得到保護，” Al－Ramahi 補充道。

USP7、RNF130 和 RNF149 通過 CHIP／Hsp70 伴侶系統調節 tau 蛋白水平

所有組織內的大多數細胞內蛋白質都被泛素－蛋白酶體通路降解。這是一個復雜的、嚴格監管的過程，涉及幾個離散和連續的步驟。泛素分子首先被激活并轉移到載體蛋白上。多個泛素分子通過一組稱為 E3 泛素連接酶的酶連接到蛋白質底物上。最后，泛素化底物被降解。

以前的研究表明泛素連接酶 CHIP（Hsc70 相互作用蛋白的 C 端）是 tau 蛋白轉換的重要調節因子，也是選擇性消除異常 tau 蛋白的關鍵因素。

有趣的是，在這項研究中，Duncan NRI 團隊發現 USP7 通過保護 tau 蛋白免受 CHIP 介導的降解來穩定 tau 蛋白。他們還發現 RNF130 和 RNF149 降低了 tau 蛋白降解物 （CHIP） 的水平，并且它們的抑制增加了 CHIP，這反過來又降低了 tau 蛋白水平。為了測試這些靶點基因是否可以調節大腦中的 CHIP 和 tau 蛋白水平，研究小組關閉了它們在過度表達突變 tau 蛋白的成年小鼠中的表達。

“使用多西環素（Doxycycline）誘導系統關閉患有 tau 蛋白病的成年小鼠的 USP7、RNF130 或 RNF149 的表達會增加 CHIP 水平，并減少總的和磷酸化的 tau 蛋白，” Kim 博士說， “我們還看到 tau 蛋白病理學和神經炎癥的其他明顯跡象有所減少。最令人興奮的是，這些小鼠在需要學習和記憶的任務中的表現與同齡正常小鼠一樣好——這是一個強有力的指標，表明除了同時降低 tau 蛋白水平外，增加 CHIP 水平還可以改善這些小鼠的神經元和整體大腦功能。”

盡管這三種蛋白質以前從未相互聯系過，但值得注意的是它們的功能集中在 CHIP 上，這突出了 CHIP 在維持 tau 蛋白水平受控方面的核心作用。

“雖然以前的研究使用反義寡核苷酸靶向人 tau mRNA，但我們合理地認為，鑒于預防失智的治療可能最好在癥狀出現前階段開始，并可能持續數十年，鑒定可被小分子藥物抑制的 tau 蛋白調節因子將是值得的。” Zoghbi 博士說，“我們很高興發現了三個降低 tau 蛋白水平的靶點，并顯示出病理學以及學習和記憶方面的顯著改善。這一發現為利用小分子抑制劑降低 tau 蛋白水平打開了令人興奮的可能性，并有望預防阿爾茨海默病和其他 tau 蛋白病風險人群的記憶缺陷。”

創立于1900年的貝勒醫學院

參考文獻

Source：Texas Children＇s Hospital

New tau regulators and therapeutic targets for neurodegenerative disorders discovered

Reference：

Jiyoen Kim et al， Evolutionarily conserved regulators of tau identify targets for new therapies， Neuron （2023）． DOI：10．1016／j．neuron．2022．12．012

免責聲明

本公眾號上的醫療信息僅作為信息資源提供與分享，不用于或依賴于任何診斷或治療目的。此信息不應替代專業診斷或治療。在做出任何醫療決定或有關特定醫療狀況的指導之前，請咨詢你的醫生。

       原文標題 : 新的tau蛋白調節因子和神經變性疾病的治療靶點被發現