一項新研究表明，TDP-43 蛋白對于在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中形成穩(wěn)定成熟的血管網(wǎng)絡(luò)至關(guān)重要。

《醫(yī)學快訊》

3月13日消息

中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管網(wǎng)絡(luò)的缺陷與神經(jīng)退行性疾病的早期癥狀有關(guān)，如阿爾茨海默病和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）。正是這種復雜的血管網(wǎng)絡(luò)提供了必要的營養(yǎng)物質(zhì)（尤其是葡萄糖和氧氣）來激活所有的神經(jīng)元功能。現(xiàn)在，由巴塞羅那大學（University of Barcelona，UB）和 Bellvitge 生物醫(yī)學研究所（Bellvitge Biomedical Research Institute，IBIDELL）領(lǐng)導的一項研究表明，TDP-43 蛋白對于在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中形成穩(wěn)定成熟的血管網(wǎng)絡(luò)至關(guān)重要。

根據(jù)刊登在《臨床研究雜志子刊機理解析》（JCI Insight）雜志封面上的這項研究，TDP-43 蛋白在維持血腦屏障（BBB）的完整性方面也至關(guān)重要，血腦屏障可以防止毒素和病原體到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

研究于2024年3月8日發(fā)表在美國臨床研究協(xié)會雜志《JCI Insight》（最新影響因子：8.0）雜志上

該項目由巴塞羅那大學醫(yī)學院和衛(wèi)生科學學院的 Eloi Montañez 教授以及 IDIBELL 牽頭，并涉及來自巴塞羅那大學生物學院和生物醫(yī)學研究所（IBUB）、Josep Carreras 白血病研究所和國家基因組分析中心（CNAG-CRG）的團隊。

從左到右的研究專家為 Pilar Villacampa、Víctor Arribas 和 Eloi Montañez

TDP-43蛋白在血管系統(tǒng)中的作用是什么？

TDP-43 蛋白是神經(jīng)系統(tǒng)功能和神經(jīng)元可塑性的關(guān)鍵因子。它是一種調(diào)節(jié)基因表達的 DNA 和 RNA 結(jié)合蛋白，其功能障礙與各種神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。

雖然最近在理解 TDP-43 在神經(jīng)元中的功能方面取得了許多進展，但其在構(gòu)成循環(huán)系統(tǒng)的內(nèi)皮細胞中的確切作用、新血管的形成（血管生成）和血管功能尚不清楚。

巴塞羅那大學生理科學系 Montañez 教授說：“這項研究首次揭示了 TDP-43 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管的形成和穩(wěn)定以及血腦屏障的完整性至關(guān)重要。”

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管化和血腦屏障的形成受不同的信號通路調(diào)節(jié)。例如，調(diào)節(jié)細胞與細胞外基質(zhì)相互作用的整合素信號通路和由轉(zhuǎn)錄因子β-連環(huán)蛋白（β-catenin）進行的信號傳導。

“在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn) TDP-43 缺乏改變了圍繞血管的細胞外基質(zhì)，并減少了內(nèi)皮細胞中的 β-連環(huán)蛋白信號傳導，”該研究人員說。因此，沒有內(nèi)皮 TDP-43 蛋白的小鼠表現(xiàn)出腦和脊髓的多處出血和血管變性。

神經(jīng)科學中的血管缺陷和炎癥反應(yīng)

作者還發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞中的 TDP-43 是血管缺陷的一個潛在促成因素，血管缺陷觸發(fā)了在診斷為 TDP-43 相關(guān)疾病的患者中觀察到的炎癥反應(yīng)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管的一些改變（血腦屏障完整性缺陷或內(nèi)皮細胞變性）與可導致神經(jīng)元丟失的炎癥和免疫反應(yīng)相關(guān)。這一神經(jīng)元變性過程是各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病（卒中、糖尿病視網(wǎng)膜病變）和一些神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病、ALS 或 LATE （以邊緣系統(tǒng)為主的年齡相關(guān)性TDP-43腦病）的起源或進展的基礎(chǔ)。

該研究將有助于更好地理解連接血管缺陷和神經(jīng)炎癥的分子機制。“我們現(xiàn)在的目標是分析成熟血管內(nèi)皮中的 TDP-43 蛋白功能缺陷是否會由于血管通透性增加或炎癥過程而參與 ALS 或其他 TDP-43 相關(guān)的病理，” Montañez 總結(jié)道。

創(chuàng)立于1450年的西班牙巴塞羅那大學

參考文獻

Source：University of Barcelona

Blood–brain barrier integrity depends on a protein that is altered in some neurodegenerative diseases, study reveals

Reference：

Víctor Arribas et al, Endothelial TDP-43 controls sprouting angiogenesis and vascular barrier integrity, and its deletion triggers neuroinflammation, JCI Insight (2024). DOI: 10.1172/jci.insight.177819

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       原文標題 : 血腦屏障的完整性依賴于一種在某些神經(jīng)退行性疾病中會發(fā)生改變的蛋白質(zhì)