星形膠質細胞中未被深入研究的 SIRT2 酶，或是破解阿爾茨海默病多分子毒性作用機制的關鍵突破口。

韓國基礎科學研究院

4月14日

韓國基礎科學研究院（Institute for Basic Science，IBS）認知與社會性研究中心 C Justin Lee 主任領導的研究團隊取得重要突破，發現了一種此前未被認知的酶——SIRT2，該酶在阿爾茨海默病（AD）相關的記憶損傷機制中扮演核心角色。

研究表明，星形膠質細胞通過過量分泌抑制性神經遞質 γ-氨基丁酸（GABA），直接加速認知能力下降，而 SIRT2 酶在這一過程中起到關鍵調控作用。該研究首次揭示了星形膠質細胞代謝異常與神經元功能障礙之間的新關聯，為開發針對阿爾茨海默病病理機制的創新療法提供了潛在靶點。研究發表在《分子神經退行性疾病》（Molecular Neurodegeneration）雜志上。

研究于2025年1月15日發表在《Molecular Neurodegeneration》（最新影響因子：15.1）雜志上

研究人員發現，曾被簡單視為神經元"輔助細胞"的星形膠質細胞，在疾病進程中通過復雜的代謝反應深刻影響認知功能。當阿爾茨海默病標志性病理特征 β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊形成時，星形膠質細胞會啟動反應性改變，試圖通過自噬作用吞噬斑塊，并通過尿素循環進行降解。

然而這種看似保護性的清除機制卻引發雙重毒性連鎖反應：一方面，斑塊降解過程導致抑制性神經遞質 γ-氨基丁酸（GABA）的過量生成，形成全腦范圍的神經抑制狀態，直接損害記憶功能；另一方面，代謝通路中產生過氧化氫（HO）等毒性副產物，加劇神經元死亡和神經退行性病變。

為破解這一病理惡性循環，IBS 團隊采用多模態研究策略，結合分子分析、顯微成像和電生理技術，首次揭示 SIRT2 和 ALDH1A1 兩種關鍵酶在介導 GABA 毒性中的作用機制。該研究創新意義在于：

闡明星形膠質細胞從"神經保護者"到"毒性介導者"的角色轉換機制

發現 GABA 過量生成的具體酶促通路

為開發選擇性阻斷 GABA 毒性而不影響正常腦功能的治療策略提供理論依據

該研究突破了傳統"神經元中心論"的阿爾茨海默病研究范式，為制定針對神經膠質細胞代謝異常的精準干預方案開辟了新方向。

阿爾茨海默病中的反應性星形膠質細胞通過自噬攝取并分解淀粉樣斑塊，自噬導致尿素循環和腐胺- γ -氨基丁酸生成上調。這會導致GABA和有毒HO的產生增加，從而抑制神經元信號傳導并導致神經元死亡（左）。SIRT2是GABA產生通路中的最后一種酶（右）。抑制SIRT2可減少GABA，挽救神經元抑制和記憶喪失，但會繼續產生HO，導致神經元死亡

研究揭示，SIRT2 蛋白在經典 AD 轉基因小鼠模型的星形膠質細胞以及已故患者腦組織中均呈現異常高表達。主要作者、IBS 博士后研究員 Mridula Bhalla 指出："當我們特異性抑制 AD 模型小鼠的星形膠質細胞 SIRT2 表達時，觀察到短期工作記憶（Y型迷宮實驗）部分恢復，同時 GABA 生成量顯著下降。"

然而值得注意的是，這種干預僅改善即時工作記憶，而對空間記憶（新物體位置識別測試）未產生明顯影響。Bhalla 表示："盡管預期 GABA 釋放會減少，但記憶恢復的局限性令人興奮又困惑，這意味著還存在其他未被揭示的機制。"

進一步研究顯示，SIRT2 作用于 GABA 合成通路的最終環節，而 HO 的產生則發生在代謝過程的更早階段。因此即使抑制 SIRT2，星形膠質細胞仍可能持續生成并釋放 HO。Lee 主任解釋："實驗證實，SIRT2 抑制雖降低 GABA 水平，但 HO 的產生并未停止，提示神經退行性病變可能通過不同通路繼續發展。"

通過確定 SIRT2 和 ALDH1A1 為下游靶點，研究人員首次實現選擇性阻斷 GABA 毒性而不影響 HO 水平的精準調控。Lee 主任強調該突破的重要性："既往 AD 研究主要使用 MAOB 抑制劑，這類藥物會同時阻斷 GABA 和 HO 的產生。而我們新發現的酶促通路位于 MAOB 下游，為單獨研究 GABA 和 HO 在神經退行疾病中的獨立作用提供了可能。"

盡管 SIRT2 對神經退行性病變的直接作用有限，不宜作為單一藥物靶點，但該研究為開發針對星形膠質細胞反應性的精準干預策略提供了重要理論依據。通過解析不同毒性代謝產物的獨立貢獻，未來或可設計出多機制協同作用的組合療法。

創立于2011年的韓國基礎科學研究院

參考文獻

Source：Institute for Basic Science

Scientists identify key enzyme in Alzheimer's disease that links brain inflammation to memory loss

Reference：

Bhalla, M., Joo, J., Kim, D. et al. SIRT2 and ALDH1A1 as critical enzymes for astrocytic GABA production in Alzheimer’s disease. Mol Neurodegeneration 20, 6 (2025). https://doi.org/10.1186/s13024-024-00788-8

       原文標題 : 科學家們在阿爾茨海默病中發現了將大腦炎癥與記憶喪失聯系起來的關鍵酶