2019年9月13日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布聲明稱，一些雷尼替丁藥物（包括Zantac等為人熟知的治療胃潰瘍藥品）含有一種稱為N－亞硝基二甲胺（NDMA）的亞硝胺雜質。同日，歐洲藥品管理局（EMA）的執行董事也發表聲明，要求人類藥物委員會（CHMP）提供指導如何避免人用藥物中的亞硝胺的方法，并表示在一家公司的吡格列酮和雷尼替丁樣品中檢測到亞硝胺雜質。目前，FDA和EMA已經開始在美國和歐盟范圍內對雷尼替丁進行審查。

這次在雷尼替丁中發現的雜質NDMA并不讓人感到陌生，它正是一年前引發華海纈沙坦巨大風波中的主角。

華海纈沙坦事件回顧

2018年，華海因生產的纈沙坦原料藥中發現雜質NDMA，引發EMA和FDA調查。7月5日EMA發布召回公告，表示獲知華海川南工廠生產的纈沙坦中檢測出NDMA雜質，隨機抽檢雜質含量為3．4－122 ppm，平均值為66．5ppm。根據ICH（人用藥品注冊技術要求國際協調會議）指導原則M7為限制潛在致癌風險而對藥物中DNA活性（誘變性）雜質進行的評估和控制，認為該雜質水平需引發警惕。FDA則于7月底至8月初對華海川南工廠進行現場檢查，9月28日將其列入進口禁令66－40。

根據FDA警告信，筆者梳理出一條華海纈沙坦NDMA問題的時間線，見下表

［ ］：FDA警告信中隱藏信息，參考華海藥業的翻譯文件補齊

華海表示，發現NDMA雜質時，各國監管部門尚未對該雜質制定可接受控制限度的行業標準，其纈沙坦現行工藝分別于2012年、2013年經過了EMA和FDA批準，符合法規標準。

但FDA提醒，通用行業規范可能并不總與CGMP要求保持一致，企業需要對其生產藥品質量負責。ICH M7提示，變更原料藥生產工藝時，變更評估要確定是否會導致任何新的誘變雜質或已知誘變雜質更高的接受標準。FDA與制造商密切合作，解決產品中的雜質問題，增加緊缺藥物供應。

亞硝酸化合物

在2018年6月之前，NDMA和NDEA不在已確定的沙坦類藥物雜質中，因此常規測試未檢測到。有些沙坦含有一種特殊的環結構（四唑環），在某些條件下，當使用某些溶劑、試劑和原材料時，合成過程中可能生產形成亞硝胺雜質。此外，當制造商在制造過程中使用了受污染的設備或試劑也會導致藥物中存在雜質。沒有四唑環的其他類藥物，如阿齊沙坦、依普羅沙坦和替米沙坦，暫不涉及此風險。

NMDA事件給華海制藥帶來巨大影響，2017年度，華海藥業纈沙坦原料藥銷售收入為3．28億元，纈沙坦制劑銷售額為2043萬美元。2018年美國停止進口華海生產的纈沙坦原料藥以及用這些原料藥制成的制劑，歐盟也禁止華海藥業浙江臨海川南工廠產品入境。華海除停產停供帶來的直接損失外，還將面臨產品召回，客戶賠償以及后續可能發生的訴訟費用。

同時受到震蕩的還有超過百億市值的沙坦類藥物市場。華海之后，由于Aurobindo、Mylan、Sandoz、Teva等其他公司成品中也發現了NMDA或NDEA，引發了上千批次纈沙坦、氯沙坦、雷尼替丁的召回，造成關鍵藥物（包括纈沙坦和氯沙坦藥品）短缺，迫使FDA加快和優先審查能緩解短缺的新藥或仿制藥申請。2019年3月，FDA優先審查和批準了印度制藥公司Alkem Laboratories Limited的仿制藥Diovan（纈沙坦）。FDA評估了該公司的制造工藝，確保他們使用了適當測試方法來證明獲批纈沙坦產品不包含NDMA或NDEA，不存在其他亞硝胺雜質形成的已知風險。

各國管理辦法

NDMA和NDEA（N－亞硝基二乙胺）都是亞硝胺雜質，經動物試驗確定為動物致癌物，目前被列為人類可疑遺傳毒性致癌物。EMA引用一篇綜述評估了亞硝胺雜質可能導致的最高癌癥風險（根據動物研究推斷）：在10萬名患者中，每天以最高劑量服用華海纈沙坦（按雜質平均含量66．5ppm計算），6年后，這些患者中增加了22例可能因NDMA導致的癌癥患者；每天以最高劑量服用4年，可能因NDEA導致的癌癥患者人數為8名。

2019年1月31日，EMA建議生產沙坦降壓藥的公司審查其生產工藝，以避免產生亞硝胺雜質，并根據現行國際準則，為NDMA和NDEA設定了過渡期臨時限值。通過基于動物研究中每種雜質的最大每日攝入量（NDMA：96．0ng，NDEA：26．5ng），除以每種活性物質的最大日劑量，計算得到限值（見下表）。

隨后，FDA又在某些氯沙坦產品中發現了新亞硝胺雜質，即N－亞硝基－N－甲基－4－氨基丁酸（NMBA）。根據初步評估，暴露于NMBA的患者患癌癥的風險增加比例與暴露于NDMA的患者相似，但低于暴露于NDEA的風險。2019年2月28日，FDA發布了血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARBs）中NDMA、NDEA和NMBA雜質臨時限值（見下表）

歐洲藥品和保健質量管理局（EDQM）網站上可查閱歐盟官方藥品檢驗實驗室制定的檢測沙坦類藥物NDMA和NDEA方法＊，并可基于這些方法開發和驗證適用于其他API中亞硝胺雜質的分析方法。

EMA于2019年9月19日和26日發布通告要求人用藥上市許可持有人（MAH）在6個月內審查其藥物中存在的亞硝胺污染風險，如在藥物中檢測到亞硝胺，則MAH必須及時通知EMA，以便采取適當的監管措施。優先考慮高風險產品，在3年內解決亞硝胺污染問題。FDA也發布了沙坦類和雷尼替丁等藥物中亞硝胺雜質的檢測方法。