一項新研究發現，補充一種 tau 蛋白調節蛋白 TRIM11 可以改善認知和運動能力。

賓夕法尼亞大學醫學院

7月27日消息

根據賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania，Penn）佩雷爾曼醫學院的一項新研究，一種編碼與 tau 蛋白產生相關的蛋白質的基因-三基序蛋白11 (TRIM11) 被發現可以抑制類似阿爾茨海默病（AD）的神經退行性疾病的小動物模型的惡化，同時改善認知和運動能力。此外，TRIM11 被確定在去除導致神經退行性疾病（如 AD）的蛋白纏結中起關鍵作用。研究結果近日發表在《科學》（Science）雜志上。

研究于2023年7月28日發表在《Science》（最新影響因子：56.9）雜志上

阿爾茨海默病是導致老年人患失智癥的最常見原因，目前估計有 600 萬美國人患有這種疾病。這是一種進行性大腦疾病，會慢慢破壞記憶和思維能力。賓夕法尼亞大學醫學院的基礎研究由 Virginia M.Y. Lee 博士（阿爾茨海默病病理學和實驗室醫學研究的 John H. Ware III 教授）和 John Q. Trojanowski 博士（曾任病理學和實驗室醫學的老年醫學和老年學教授）領導，揭示了神經退行性疾病的潛在原因之一是 tau 蛋白的神經原纖維纏結（NFT），NFT 導致神經元死亡，導致 AD 的癥狀，比如記憶喪失。

除 AD 外，tau 蛋白聚集成 NFT 還與 20 多種其他失智癥和運動障礙有關，包括進行性核上性麻痹（PSP）、皮克氏病（PiD）和慢性創傷性腦病（CTE），統稱為 tau 蛋白病。然而，在這些疾病的患者中，tau 蛋白如何以及為什么聚集在一起并形成構成 NFT 的纖維聚集體仍不清楚。知識上的這一重大差距給研究人員開發有效的治療方法帶來了挑戰。

賓夕法尼亞大學癌癥生物學教授、資深作者楊小魯（Xiaolu Yang）博士說：“大多數生物體都有蛋白質質量控制系統，可以去除有缺陷的蛋白質，防止錯誤折疊和纏結的積累，就像我們在 tau 蛋白病患者的大腦中看到的 tau 蛋白一樣。但直到現在，我們還不知道這在人類中是如何起作用的，或者為什么它在一些個體中不起作用，而在另一些個體中起作用。我們第一次確定了監督 tau 蛋白功能的基因，并且有了一個有希望的靶點，可以開發治療方法來預防和減緩阿爾茨海默病和其他相關疾病的進展。”

楊教授和他的團隊，包括第一作者、楊教授實驗室的博士后研究員 Zi-Yang Zhang 博士，之前發現 TRIM 蛋白在動物細胞的蛋白質質量控制中起著重要作用。在檢查了 70 多個人類 TRIM 后，他們發現 TRIM11 在抑制 tau 聚集方面起著重要作用。TRIM11 具有與 tau 蛋白質量控制相關的三個主要功能。首先，它與 tau 蛋白結合，尤其是導致疾病的突變變體，并幫助消除它們。其次，它充當 tau 蛋白的“伴侶”蛋白，防止蛋白質錯誤折疊。最后，TRIM11 溶解預先存在的 tau 聚集體。 

研究人員利用 23 名阿爾茨海默病患者的死后腦組織和 14 名來自神經退行性疾病研究中心組織庫的健康對照者進行了驗證，發現與健康對照者相比，阿爾茨海默病患者大腦中的 TRIM11 蛋白水平顯著降低。

為了確定 TRIM11 作為治療藥物的潛在效用，研究人員使用腺相關病毒載體（adeno-associated viral vector，AAV），一種基因治療中常用的工具，將 TRIM11 基因傳遞到多種小鼠模型的大腦中。研究人員發現，接受 TRIM11 基因的 tau 蛋白病變小鼠，NFT 的發展和積累方面表現出明顯減少，認知和運動能力大大提高。

楊教授說：“這些發現不僅告訴我們 TRIM11 可以在保護人們免受阿爾茨海默病和類似疾病方面發揮重要作用，而且我們還看到，我們或許能夠開發出未來的療法，為水平較低的個體補充 TRIM11。我們渴望與同事合作，探索開發阻止神經退行性疾病進展的基因療法的可能性。”

創立于1765年的賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院

參考文獻

Source：University of Pennsylvania School of Medicine

Protein Identified as a Target for Alzheimer's Treatment

Reference：

Zi-Yang Zhang, Dilshan S. Harischandra, Ruifang Wang, Shivani Ghaisas, Janet Y. Zhao, Thomas P. McMonagle, Guixin Zhu, Kenzo D. Lacuarta, Jianing Song, John Q. Trojanowski, Hong Xu, Virginia M.-Y. Lee, Xiaolu Yang. TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer’s disease. Science, 2023; 381 (6656) DOI: 10.1126/science.add6696

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       原文標題 : Tau 調節蛋白被確定為開發阿爾茨海默病治療的有希望的靶點