一項新研究表明，在出現 tau 蛋白纏結的數年前即可檢測出有聚集傾向的病理異常蛋白。

匹茲堡大學醫學院

2月10日

最新研究顯示，在阿爾茨海默病患者腦掃描出現 tau 蛋白纏結的數年前，匹茲堡大學醫學院（University of Pittsburgh School of Medicine，Pitt Med）研發的生物標志物檢測技術即可檢測出微量具有聚集傾向的 tau 蛋白及其錯誤折疊病理性變體，這些異常蛋白廣泛分布于大腦、腦脊液并可能存在于血液中。該突破性成果于近日發表在《自然-醫學》（Nature Medicine）雜志上[1]。

研究于2025年2月10日發表在《Nature Medicine》（最新影響因子：58.7）雜志上

最新研究表明，腦脊液生物標志物檢測結果與認知能力下降程度顯著相關，且獨立于 β-淀粉樣蛋白沉積等其他因素，這為阿爾茨海默病的早期診斷和干預開辟新途徑。

鑒于 β-淀粉樣蛋白病理改變通常早于 tau 蛋白異常出現在阿爾茨海默病進程中，既往生物標志物研究多聚焦于 β-淀粉樣蛋白變化的早期識別。然而，tau 蛋白聚集成病理學家所稱的"神經原纖維纏結"（neurofibrillary tangles）這一有序結構，才是阿爾茨海默病更具特征性的病理事件，因其與患者認知功能改變的相關性更為顯著。 

"我們的檢測技術可在 tau 蛋白纏結形成的極早期階段（比腦部影像學檢測到 tau 蛋白聚集提前長達十年）實現識別。"該研究通訊作者、匹茲堡大學精神病學助理教授 Thomas Karikari 博士指出。

"早期檢測是提高阿爾茨海默病治療效果的關鍵，臨床試驗表明，相較于存在顯著 tau 蛋白腦內沉積的患者，尚未形成可量化不溶性 tau 蛋白纏結的個體更可能從新型治療中獲益。"

鑒于許多大腦存在 β-淀粉樣蛋白斑塊的老年群體終生不會出現阿爾茨海默病認知癥狀，阿爾茨海默病協會制定的現行診斷框架明確規定該病診斷需滿足三大神經病理學支柱，tau 蛋白病理、β-淀粉樣蛋白病理與神經退行性病變共存。

為實現阿爾茨海默病的早期可及性生物標志物檢測，Karikari 團隊前期研究[2]證實，一種腦特異性 tau 蛋白（BD-tau）可通過血液檢測，并可靠指示阿爾茨海默病特異性神經退行性改變。更早數年前，其研究已揭示血液中特定磷酸化 tau 蛋白亞型（p-tau181、p-tau217及p-tau212）可預測腦內 β-淀粉樣蛋白沉積，無需依賴昂貴且耗時的腦部影像學檢查。

 早期研究于2022年12月27日發表在《Brain》（最新影響因子：10.6）雜志上

然而這些檢測手段主要針對淀粉樣蛋白病理，tau 蛋白的早期檢測難題仍懸而未決。盡管 tau 蛋白正電子發射斷層掃描（tau-PET）仍是腦內 tau 蛋白負荷的可靠精準檢測手段，但其臨床應用受限于設備可及性、分辨率低、成本高昂及靈敏度不足等問題。目前 tau-PET 掃描僅能在大腦存在大量神經原纖維纏結時捕獲信號，而此時腦部病理改變已顯著且不可逆。

最新研究中，Karikari 團隊運用生物化學與分子生物學技術，首次鎖定 tau 蛋白參與神經原纖維纏結形成的核心功能域（111個氨基酸序列，命名為tau258-368）。通過檢測該功能域內關鍵位點，可識別具有聚集傾向的 tau 蛋白，為啟動早期診斷與干預提供依據。其中新發現的兩個磷酸化位點（p-tau-262與p-tau-356）可精準反映早期 tau 蛋白聚集狀態，及時干預或可實現病理逆轉。

" β-淀粉樣蛋白如同引火物，tau 蛋白則是點燃的火柴。大量存在腦淀粉樣斑塊的個體終生不會發展為失智癥，但一旦腦部掃描顯示 tau 蛋白纏結，撲滅'認知之火'為時已晚，患者認知健康將急劇惡化。" Karikari 教授形象闡釋。

"早期識別易聚集 tau 蛋白，可鎖定阿爾茨海默病相關認知能力下降高風險人群，使其有機會通過新一代療法阻斷病程進展。"

創立于1883年的匹茲堡大學醫學院

參考文獻

Source：University of Pittsburgh School of Medicine

Cerebrospinal biomarker test can detect Alzheimer's pathology earlier, study shows

References：

[1].Islam, T., Hill, E., Abrahamson, E.E. et al. Phospho-tau serine-262 and serine-356 as biomarkers of pre-tangle soluble tau assemblies in Alzheimer’s disease. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03400-0

[2].Fernando Gonzalez-Ortiz, Michael Turton,Przemysaw R Kac, Denis Smirnov, Enrico Premi,Roberta Ghidoni, Luisa Benussi, Valentina Cantoni, Claudia Saraceno, JasmineRivolta, Nicholas J Ashton, Barbara Borroni, Douglas Galasko, Peter Harrison,Henrik Zetterberg, Kaj Blennow, Thomas K Karikari, Brain-derived tau: a novelblood-based biomarker for Alzheimer’s disease-typeneurodegeneration, Brain, Volume 146, Issue 3, March 2023, Pages 1152–1165, https://doi.org/10.1093/brain/awac407

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       原文標題 : 腦脊液生物標志物檢測可更早發現阿爾茨海默病病理