重磅藥物出世前的風(fēng)波

2010年9月13日，美國Alnylam公司的癌癥新藥治愈19名晚期患者的新聞引起一陣轟動。Alnylam公司聲稱，找到了一種能夠治愈所有癌癥的新型藥物。此話一出，引起人們熱切討論：這是人類征服癌癥的開始嗎？

可是好景不長。2012年5月30日，Alnylam公司宣布ALN－RSV01 IIb臨床試驗(yàn)失敗。幾個月之間，Alnylam股價(jià)跌了近30％。但這次失敗沒讓Alnylam氣餒。6月7日，Alnylam就啟動了ALN－TTR02 II期臨床試驗(yàn)。7月15日，Alnylam與中國世方藥業(yè)積極展開合作，開發(fā)治療肝癌的核糖核酸干擾藥物ALN－VSP。

2013年7月15日，Alnylam公布RNAi靶向療法ALN－TTRsc I期ATTR臨床積極數(shù)據(jù)。8月23日，Alnylam獲得了兩項(xiàng)FDA關(guān)于其研發(fā)的血友病藥物ALN－AT3的罕用藥地位認(rèn)可。

一切似乎在向好的態(tài)勢發(fā)展。奔著廣闊的發(fā)展前景，賽諾菲、羅氏等一些制藥巨頭與Alnylam合作的合作，投資的投資，紛紛表現(xiàn)出重返RNAi療法研究的跡象。

2015年8月，Alnylam公司開發(fā)的新型RNAi療法還一度被認(rèn)為有可能打敗當(dāng)時安進(jìn)、賽諾菲公司推出的PCSK9藥物。當(dāng)時，Alnylam的新型療法ALN－PCSsc能降低患者體內(nèi)的LDL含量達(dá)到64％－83％，而賽諾菲推出的Praluent和安進(jìn)推出的Repatha的臨床三期數(shù)據(jù)分別為36％－59％和60％。而且，ALN－PCSsc的治療只需要每季度甚至每半年注射一次，Praluent和Repatha平均每年要注射26次。Alnylam賺足了風(fēng)頭，但挫折也悄然而至。

2016年10月2日，Alnylam旗下用于治療α－1抗胰蛋白酶缺陷癥的療法ALN－AAT因出現(xiàn)安全問題而被迫中止。消息一經(jīng)公布，公司市值當(dāng)天就蒸發(fā)了約5億美元之多。10月7日，公司開發(fā)的用于治療遺傳性ATTR淀粉樣蛋白病變新藥revusiran臨床III期研究被爆治療組患者死亡率過高又被迫中止，致使Alnylam公司股價(jià)暴跌41％，RNAi療法再受重創(chuàng)。

命運(yùn)繼續(xù)開著玩笑。2017年9月，Alnylam血友病療法fitusiran出現(xiàn)患者意外死亡，RNAi療法的安全問題又被推到了風(fēng)口浪尖。雖然同期的givosiran用于急性肝卟啉癥（AHP）的治療目前一切順利，但fitusiran的失敗還是在投資者中引發(fā)了普遍恐慌。

接二連三的沉重打擊讓RNAi療法蒙上了一層陰云。Alnylam做著“繼續(xù)”or“放棄”的選擇題。若就此放棄，之前所有的大量投入都付之東流不說，此領(lǐng)域恐怕也再難有人涉足。繼續(xù)研究，Alnylam會承擔(dān)巨大的輿論壓力，也仍然面臨失敗的風(fēng)險(xiǎn)。但一旦成功，就開啟了人類醫(yī)療技術(shù)的新篇章。

或許是醫(yī)療變革誕生的必然，Alnylam選擇了負(fù)重前行。

全球首款RNAi藥物Onpattro獲批上市

2018年3月13日，Alnylam罕見病新藥Lumasiran獲得FDA突破性療法認(rèn)定，主要用于治療原發(fā)性高草酸尿癥（PH1）I型。

2018年8月11日，美國FDA宣布批準(zhǔn)Alnylam研發(fā)的RNAi藥物Onpattro（patisiran）輸注治療，用于遺傳性甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)淀粉樣變性（hATTR）引起的周圍神經(jīng)疾病患者。這是FDA批準(zhǔn)的首款用于治療由hATTR引起的多發(fā)性神經(jīng)病患者的療法，也是FDA批準(zhǔn)的首款小干擾RNA藥物。

hATTR影響了全球約50000人，是一種罕見且致命的遺傳性疾病。這種疾病會在體內(nèi)器官和組織中形成稱為淀粉樣蛋白的蛋白質(zhì)纖維異常沉積物，干擾器官和組織的正常功能。當(dāng)這些蛋白質(zhì)沉積發(fā)生在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，會導(dǎo)致手臂、腿、手和腳的感覺喪失、疼痛或不能移動，心臟、腎臟、眼睛和胃腸道的功能也會受到一定影響。該病的治療方法通常側(cè)重于癥狀管理，這一領(lǐng)域的醫(yī)療需求亟待滿足。

Onpattro是一種靶向轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的小干擾RNA（Small interfering RNA，也稱siRNA）療法，這類藥物通過沉默一部分參與致病的RNA起作用。Onpattro將小干擾RNA包裹在脂質(zhì)納米顆粒中，在輸注治療中將藥物直接遞送至肝臟，干擾異常形式TTR的RNA產(chǎn)生。通過阻止TTR的產(chǎn)生，Onpattro可以幫助減少周圍神經(jīng)中淀粉樣沉積物的積累，改善患者癥狀，幫助患者更好地控制病情。

“hATTR多發(fā)性神經(jīng)病對治療方法的需求歷來已久。這種獨(dú)特的靶向療法為這些患者提供了一種創(chuàng)新的治療方法，可以直接影響這種疾病的潛在病因。”FDA藥物評估和研究中心神經(jīng)病學(xué)產(chǎn)品部主任Billy Dunn博士說道。

目前，Onpattro已在美國和歐盟分別于2018年8月10日和8月30日獲批，成為RNAi現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)整整20年以來獲準(zhǔn)上市的首款RNAi藥物。隨后，Onpattro陸續(xù)在德國、日本、英國、加拿大、巴西等國家獲批推出，用于治療hATTR淀粉樣變性。

RNAi藥物Onpattro目前獲批情況

業(yè)界對Onpattro的商業(yè)前景十分看好。醫(yī)藥市場調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma預(yù)測，Onpattro在2024年的銷售額將達(dá)到13．08億美元。